2005   Número: 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Revision

 

 

 

 

BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA REGULACIÓN DEL PESO Y CONTROL DEL APETITO (II). Regulación de la ingesta de alimentos y gasto energético.

 

 

 

Alvaro Larrad Jiménez. Cirugía Endocrinometabólica, Clinica Ruber,  Madrid.

 

Ana Isabel Equifino Parras.  Catedrático de Bioquímica, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III, Facultad de Medicina U.C.M.

 

María del Pilar Álvarez Vázquez. Prof Titular, Departamento de Biología Celular, Facultad de Medicina U.C.M.

 

Pilar Cano Bonilla. Becaria Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III, Facultad de Medicina U.C.M.

 

Vanesa  Jiménez Ortega. Becaria Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III, Facultad de Medicina U.C.M.

 

Basilio Moreno Esteba. Jefe de la Sección de Obesidad, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

 

Irene Bretón Lesmes. Médico Adjunto, Sección de Nutrición, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

 

 

 

 

Álvaro Larrad Jiménez

C/ Rafael bergamín 12, ático C, escalera izquierda, Madrid 28043

e-mail:  LARRAD@inicia.es

 

RESUMEN

Los mecanismos que regulan la ingesta de alimentos están altamente regulados. Independientemente de que existen factores que no son biológicamente regulados (emociones, entorno social, hora del día, coste, etc.), y que la cantidad de energía ingerida es variable y no está directamente relacionada con la energía consumida diariamente,  la mayoría de los humanos ajustan la energía ingerida a la consumida con gran precisión debido a la existencia de un mecanismo de homeostasis energética que promueve la estabilidad de la cantidad de energía almacenada en forma de grasa. Dos mecanismos, integrados a nivel hipotalámico, controlan la energía ingerida en cada comida y la almacenada. Una serie de señales de adiposidad que circulan en la sangre de acuerdo a la cantidad de grasa y/o energía almacenada, actúan a nivel hipotalámico reprimiendo el circuito neural anabólico que estimulan la ingesta e inhiben el consumo de energía, mientras que simultáneamente activan el circuito catabólico que inhiben la ingesta e incrementan el consumo.  El descenso de las señales de adiposidad incrementan a nivel hipotalámico la vía anabólica  e inhiben la catabólica lo que aumenta la ingesta y disminuye el consumo de energía almacenada. La llegada de alimentos al aparato digestivo genera una serie de señales neurales, metabólicas y hormonales, conocidas como señales de saciedad, que, acopladas con las señales de adiposidad, activan centralmente la percepción de saciedad que interrumpe y regula el tamaño de la comida y modula la cantidad de energía ingerida y acumulada.  En este complejo mecanismo juegan un papel relevante una serie de péptidos y neurotransmisores periféricos y centrales que, integrados en vias redundantes y bidireccionales, transducen y perciben el hambre o la saciedad, algunos de los cuales son discrepantemente modificados por las técnicas de cirugía bariátrica. El conocimiento de estos mecanismos es fundamental para comprender la base común de la obesidad, el mecanismo de acción de nuestras acciones terpáuticas y permitir el diseño de otras nuevas con mayor fundamento fisiopatológico.

 A.- INTRODUCCIÓN

En el artículo anterior indicábamos que la obesidad, proceso de gran repercusión sociosanitaria en la  actualidad, podía ser considerada como una enfermedad crónica, incurable y de origen multifactorial, en el cual la interacción de una susceptibilidad genética con un medioambiente favorecedor de una ingesta hipercalórica originaba la alteración fundamental, es decir la acumulación de grasa. Junto a ello, indicábamos que los obesos se caracterizaban por una incapacidad para reconocer la cantidad de alimento ingerido, lo que lleva directamente a considerar la existencia de una alteración de los complejos mecanismos neuroendocrinos que controlan la ingesta de alimentos1,2,3,4,5,6,7,8.

La terapéutica de la obesidad se fudamenta, por el momento, en la reducción controlada de la cantidad de energía ingerida junto al aumento del consumo de la almacenada, todo ello potenciado en ocasiones por actuaciones farmacológicas concretas y encuadrado en un programa de actuaciones conductuales encaminadas a reeducar los incorrectos hábitos alimentarios y de vida, única manera de poder mantener el peso perdido9,10. En ocasiones, como ocurre en los obesos mórbidos y ciertos premórbidos, la cirugía puede ser la única alternativa terapéutica11, pero su actuación, básicamente encaminada a reducir la cantidad de alimentos ingeridos y/o modificar su absorción, no consigue en la mayoría de los casos corregir la alteración en la regulación de la ingesta, sustrato fisiopatológico fundamental para obtener los resultados terapéuticos deseados a largo plazo. Por ello, consideramos de gran importancia que los cirujanos que practiquen esta cirugía tengan un conocimiento detallado de los macanismo de regulación de la ingesta y de las posible modificaciones que nuestras técnicas puedan inducir en las señales que la regulan, aspectos que trataremos en este artículo y que pueden ser el punto de partida para practicar una cirugía más fisiopatológica, selectiva y mejor indicada y abrir caminos a nuevos diseños más racionales que los actuales. 

B.- REGULACIÓN DE LA INGESTIÓN DE ALIMENTOS.

El comportamiento alimentario es un aspecto fundamental en el mantenimiento del peso corporal, de tal forma que permite que la cantidad de energía consumida se ajuste de forma precisa a la cantidad de energía consumida. Aunque el complejo mecanismo que lo regula se ve influenciado por factores medioambientales que hacen que la cantidad de energía ingerida no se correlacione en muchas ocasiones con el gasto energético diario, la mayoría de las personas ajustan el aporte energético al gasto con gran precisión12 . Este fenómeno refleja la existencia de un proceso de regulación activo, denominado homeostasis de energía, que promueva la estabilidad en la cantidad de energía corporal almacenada en forma de grasa. En este mecanismo homeostático se engloban señales nerviosas periféricas y distintas moléculas y mediadores con acciones neuroendocrinas que se integran a nivel del sistema nervioso central en los clásicamente conocidos centros hipotalámicos del hambre (núcleo lateral)  y saciedad (núcleo ventromedial), desde donde se produce una respuesta eferente que controla la cantidad de energía almacenada o consumida a corto, medio o largo plazo.

B1.- Señales moleculares que regulan la ingestión de alimentos a corto plazo

El aumento de la ingesta después de un período de ayuno es un ejemplo de la regulación del aporte de energía, teniendo en cuenta que los mecanismos de saciedad a corto plazo son diferentes a los del apetito7. Conceptualmente, apetito (hunger) se relaciona con las señales que inician la ingesta, satisfecho (satiation) con las señales de terminación de la ingesta y saciedad (satiety) con las señales que mantienen la inhibición de la ingesta durante el periodo intercomidas hasta que se detectan nuevamente las que provocan la nueva comida como consecuencia del consumo y depleción energética. Por tanto, el hecho de comer se trata de un claro sistema homeostático de “feed-back”  medioambiental motivado para detectar las señales de hambre, buscar e iniciar la comida, detectar las calorías y nutrientes ingeridos  y terminar la comida cuando el aporte energético ha sido cubierto.

Posibles señales de hambre y saciedad. Tradicionalmente, se ha mantenido que el deseo de comer se iniciaba cuando la glucemia o los lípidos descendían y la saciedad se producía cuando se reponían sus valores. Pero esta simple visión del problema enmascara, realmente, todas aquellas señales que, actuando en sistemas de “feed-back”, inician o termina a corto plazo una comida.

“ Feed-back” sensorial. Una serie de señales sensoriales tales como la apariencia, olor, sabor, textura y temperatura de los alimentos son transportadas al sistema nervioso central  a través de los pares craneales I, II, V, VII, IX y X, aportando las posibles fuentes de localización de los alimentos para iniciar la ingesta. En conjunto, comprenden la denominada fase cefálica en la que la respuesta insulínica parece que media el efecto estimulante del hambre inducido por la palatabilidad y sabor dulce de los alimentos. Junto a este “feed-back” positivo se acopla otro negativo en el que la detección por receptores orofaríngeos del total calórico ingerido contribuye a la generación de señales para la terminación de la comida, jugando un papel primordial la sensibilidad del gusto a la palatabilidad de los alimentos; de hecho, un alimento ingerido continuamente se hace menos palatable y es comido cada vez en cantidades menores. Nuevamente, el eje glucosa-insulina juegan un papel fundamental pues el aumento postabsortivo de glucosa deprime el efecto excitatorio del gusto y, por tanto, la ingestión de comida1.

Órganos del aparato digestivo. Todos estos cambios serían regulados por el hígado y el cerebro. Cuando demoramos el momento de iniciar una comida, o voluntariamente omitimos una o más de una toma de alimento, la caída de la glucemia, por un mecanismo no dependiente de la aferencia vagal abdominal pero parcialmente relacionada con la activación de glucorreceptores periféricos vagalmente innervados,  induce una sensación de hambre progresivamente mayor y nos incita a que la siguiente ingesta tenga un volumen anormalmente mayor de lo habitual  para recuperar las reservas perdidas durante el periodo de ayuno (teoría glucostática) . En humanos se ha demostrado que los incrementos de insulina que no provocan hipoglucemia tampoco estimulan la sensación de hambre o apetito1.

Por otra parte,  también se confiere cierta relevancia  a las reservas fisiológicas de lípidos (teoría lipostática) de tal modo que receptores en el sistema nervioso central detectan y regulan las concentraciones de metabolitos grasos (ácidos grasos, glicerol, 3-hidroxibutitato) que señalizan el tamaño de los depósitos grasos. Los receptores hepáticos implicados en el proceso metabólico de los lípidos ingeridos, así como sus aferencias vagales, tampoco son necesarios para el control lipostático de la ingestión de alimentos. Una vez más la insulina, que varía de acuerdo a los depósitos grasos, podría verse implicada como señal de información al sistema nervioso central, si bien en este caso actuaría, junto con la leptina, como señal a largo plazo1. Junto a las dos teorías fundamentales, varios autores han comunicado que, independientemente del tipo de alimento ingerido, la disminución en la oxidación  se asocia con hambre, y su incremento con saciedad (teoría energostática), además de que el calor generado por el metabolismo de los nutrientes incrementa la temperatura que puede actuar, de acuerdo con la teoría termostática, como un supresor de la ingesta. Aunque con una menor relevancia se han incluido, incluso, a los aminoácidos como potencialmente reguladores del apetito13. 

Distensión del aparato digestivo. Péptidos y Hormonas Digestivas.  Los receptores para el estiramiento o dilatación del aparato digestivo pueden detectar el volumen de comida ingerido, y los situados a nivel orofaringeo, esofágico, gástrico e intestinal pueden aportar señales para finalizar una comida  a través de un mecanismo de “ feed-back “ negativo.  Las señales para la terminación de la comida alcanzan el cerebro por vía vagal, aunque solamente parecen operativas cuando el volumen ingerido es grande. Por otra parte, la distensión duodenal, en ausencia de distensión gástrica puede producir saciedad también a través del vago1.

 De las posibles señales gastrointestinales que inducen saciedad han adquirido gran relevancia una serie de péptidos liberados localmente durante o después de la comida, siendo influenciados alguno de ellos por nutrientes específicos. Estos péptidos pueden actuar localmente de forma auto o paracrina, o pueden ser liberados a la circulación y actuar de forma endocrina14. Los péptidos de la saciedad informan al cerebro a través de los nervios periféricos (fibras vagales aferentes) y de los receptores del propio cerebro. Esta información es transmitida al núcleo del tracto solitario, un área del tronco del encéfalo que integra señales aferentes que llegan desde la lengua (gusto) y del sistema gastrointestinal, desde donde pasa al hipotálamo y otras áreas del cerebro . El bloqueo de estos péptidos endógenos con antagonistas específicos aumenta la ingesta de comida15 . Su acción se combina con otras señales como la distensión gástrica que actúa sinérgicamente.

Entre los péptidos intestinales más relevantes destaca la colecistoquinina (CCK), la bombesina, la neurotensina, la anorectina, la calcitonina, la enterostatina, el CRH y el glucagón.

La CCK ha sido la más estudiada desde que Gibbs et al, en 1973, comunicaron por primera vez que su administración intraperitoneal suprimía la ingesta en la rata y en los humanos16,17. La CCK inhibe muy especialmente la ingesta de carbohidratos, y su efecto parece ser fisiológico puesto que los anticuerpos anti-CCK o antireceptor de CCK  aumentan la ingestión de comida.  Durante la comida, la CCK es liberada por el duodeno en respuesta a la entrada del bolo alimentario, y a través de receptores de tipo A disminuyen el grado de llenado gástrico y contribuye a su distensión. Otro importante efecto periférico de la CCK  que produce sensación de llenado y saciedad es la constricción pilórica que inhibe el vaciamiento gástrico. Por otra parte, la comida también estimula  la liberación de CCK cerebral que, actuando a través de receptores de tipo B, ejerce un efecto anorexígeno.

El efecto periférico de la CCK es abolido por la vagotomía. Sin embargo, la destrucción del núcleo del tracto solitario también produce una disrupción de su efecto saciente. Puesto que las neuronas que liberan CCK  y sus receptores se encuentran a lo largo de una cadena desde el intestino, vía vagal, hasta el núcleo del tracto solitario, y desde aquí a través de los núcleos parabraquiales al hipotálamo medio ventral, se ha sugerido que la CCK influencia el medioambiente de la ingesta en todos estos niveles. Es muy importante el hecho de que la inyección de CCK en el hipotálamo medio ventral suprime la ingesta e incrementa la  actividad simpática18 .

La Bombesina y su análogo humano, el péptido inhibidor de gastrina, no afecta a la iniciación de las comidas pero, específicamente,  actúan para disminuir el tamaño de las raciones por lo que se ha sugerido que contribuye como señal de llenado y saciedad. El Glucagón, que también actúa por vía vagal, y cuyo efecto parece ser fisiológico,  suprime la ingestión de comida cuando se administra a pequeñas dosis, ejerciendo un efecto más específico sobre las proteínas.  La enterostatina, que es producida cuando la colipasa pancreática es fragmentada en el intestino,  específicamente acorta la duración de la comida, y junto con la CRH y vasopresina inhibe la ingesta de grasas. La amilina y el polipéptido pancreático reducen la ingestión de comida, y un grupo misceláneo de péptidos pueden modular la ingesta, ya estimulándola como la b-Casomorfina, un hepatpéptido producido durante la hidrólisis de la caseina, o inhibiéndola como la calcitonina, apolipoproteína A-IV, la forma cíclica de la histidil-prolina, varias citoquinas o la TRH19.

No obstante, en contra de lo que cabría esperar, la administración repetida de péptidos de la saciedad no modifica el peso corporal ya que, aunque en las ratas se observa una reducción de la cantidad de cada comida, existe una compensación mediante el aumento del número de comidas espontáneas por lo que estos péptidos tienen una influencia limitada en la adiposidad. Este hecho implica la existencia de otras señales que actúen a medio y largo plazo.

B2.- Regulación del balance energético y la ingesta a medio plazo. El péptido YY (PYY)

El PYY es una hormona gastrointestinal de 36 aa aislada del intestino del cerdo por Tatemoto en 1980, perteneciente a la familia del polipéptido pancreático y NPY20. Es secretada por las células L del intestino, localizadas fundamentalmente en el intestino distal, páncreas y cerebro. Existen dos formas endógenas,  la 1-36 y la 3-36, siendo la primera la más activa que se liga a receptores específicos de los que se han descrito 3 tipos (Y1, Y2, Y5), y de los que el Y2 es el más selectivo. En ayuno predomina la forma 1-36 mientras que después de una comida la mayor forma circulante es la 3-36, que aumenta a los 15 minutos alcanza el pico secretor a los 90 y permanece elevada hasta 6 horas, reflejando el tamaño de la comida y su naturaleza pues la grasa es el secretagogo fundamental21. Además, inhibe la secreción gástrica estimulada, la secreción pancreática exocrina, regula la secreción vegetativa de insulina y enlentece el vaciamiento gástrico22,23.

El receptor Y2, acoplado a proteínas G, se localiza en el núcleo arcuato, preóptico, y dorsomedial del hipotalámo, habiéndose descrito además en el hipotálamo posterior, núcleo medial de la amígdala, área parabranquial, substancia nigra, núcleo paraventricular talámico, núcleo reticular posterior y núcleo el tracto solitario. En el núcleo arcuato más del 80% de las neuronas de NPY coexpresan el RNAm del receptor Y2 lo que sugiere que éste receptor es un autorreceptor presináptico que regula la liberación de NPY.

La inyección de agonistas NPY en el núcleo arcuato de ratas en el inicio de la fase oscura produce una reducción de la ingesta que persiste durante 8 horas, habiéndose demostrado que reduce la liberación de NPY e incrementa la de a-MSH desde la POMC. De esta forma, tras ser liberado tras la ingesta, disminuye la cantidad de comida ingerida y el peso corporal. En humanos, la inyección de PYY3-36 disminuye en un 36% el volumen ingerido de forma inmediata y un 33% el volumen total de 24 horas por lo que es considerado como el principal regulador de la ingesta en periodos de tiempo intermedios. En los sujetos obesos el PYY reduce la ingesta en un 30%, reduce significativamente la secreción de grelina, sus concentraciones basales y estimuladas son significativamente menores que en los controles no obesos (por lo que no puede aceptarse que exista una resistencia como ocurre con la leptina) y se correlaciona negativamente con el IMC24. 

B3.- Regulación del balance energético a largo plazo

La regulación a largo plazo se realiza a través de las señales periféricas de adiposidad y los péptidos y neurotransmisores centrales con efecto orexígeno o anorexígeno.

Señales periféricas de adiposidad.

 Leptina. La regulación del balance energético a largo plazo se realiza a traves de dos hormonas segregadas en proporción a la masa grasa, la leptina y la insulina. La acción de ambas a nivel del sistem nervioso central, especialmente la leptina, produciría una respuesta  anabólica (activación del sitema de NPY) o catabólica (activación del sistema a -MSH).   Tanto la insulina como la leptina inhiben los procesos anabólicos (inhibición de NPY y péptido relacionado con agouti) y estimulan los catabólicos (POMC/CART) a escala central4 . Estas neuronas  estimulan a su vez la producción de hormonas hipotalámicas como la TRH, la hormona orexígena concentradora de melanocitos (HMC) o el orexígeno GABA25. Estas actuaciones sobre diferentes vías y no su acción directa podrían explicar que en la mayor parte de los individuos obesos no se encuentre un déficit de leptina responsable de su obesidad26, aunque en una minoría de pacientes  su baja concentración plasmática o su ausencia se relaciona claramente con sobrepeso27.

La producción de leptina por el tejido adiposo es un proceso  complejo  en el que intervienen diferentes estímulos como la concentración plasmática de insulina (el grado de utilización de glucosa inducido por insulina en el adiposito es el factor clave que une la secreción de leptina a la masa grasa4), la exposición crónica a glucocorticoides, estrógenos y citoquinas proinflamatorias y que disminuye en respuesta a estados de hipoinsulinismo, estimulación adrenérgica  o con testosterona. La concentración de leptina cae durante el ayuno lo que induce la estimulación del apetito, ya que además modula el tamaño de la ingesta y la percepción del gusto. Por otro lado, la leptina activa el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y suprime la producción de hormona tiroidea, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabolismo lipídico e hidrocarbonado28. 

La leptina regula la ingesta de alimentos en relación inversa a la masa grasa. En la actualidad se considera al cerebro como el principal objetivo de la leptina en su efecto anorexígeno, efecto corroborado por el hecho de que la administración directa de leptina en el sistema nervioso central (SNC) reduce la ingesta de alimentos y porque en las áreas hipotalámicas consideradas importantes en el control del apetito se ha comprobado la expresión de receptores de leptina. La leptina es transportada hacia el interior del SNC por un proceso saturable mediado por receptores, de manera que cuando las concentraciones plasmáticas de leptina son elevadas la eficacia con la que ésta penetra en el cerebro se reduce. Los receptores de la leptina localizados en las células endoteliales de los capilares cerebrales mediarían en su transporte desde la sangre al cerebro, lo que explica la correlación directa existente entre las concentraciones de ésta en el líquido cefalorraquídeo y las plasmáticas29.

Un aspecto importante de la respuesta catabólica a la administración de leptina es que la pérdida de peso parece deberse enteramente a la disminución de grasa por un aumento relativo del metabolismo basal, acompañado de una ingesta energética reducida. Curiosamente en animales con pérdida ponderal comparable pero motivada sólo por restricción calórica, la tasa metabólica desciende marcadamente por reducción en la actividad del sistema nervioso simpático. Ya que la leptina aumenta la actividad simpática, éste puede ser el mecanismo de acción sobre el metabolismo basal. Del mismo modo, la administración experimental de insulina en el sistema nervioso central reduce a su vez el peso corporal en mayor proporción a la esperada por la disminución en la ingestión de calorías y grasa que origina15 .

Tras todo lo expuesto, paradójicamente, la mayoría de los mamíferos obesos (excepto en presencia de la mutación ob/ob, deficiente en leptina) tienen concentraciones plasmáticas de leptina e insulina elevadas y parecen ser resistentes a la anorexia inducida por leptina. La existencia de dichas concentraciones elevadas de leptina en seres humanos obesos sugiere que algunos casos de obesidad fueran debidos a una menor acción de la leptina en el cerebro. Entre los mecanismos que podrían contribuir a la resistencia a la leptina estarían los   siguientes30,31,32: a) la disminución o disfunción en el transporte de la leptina circulante a través de la célula endotelial de la barrera hematoencefálica hacia el líquido intersticial cerebral (el hecho de haberse encontrado en obesos concentraciones bajas de leptina en el líquido cefalorraquídeo en comparación con las concentraciones plasmáticas apoya esta posibilidad); b)  descenso en la trasducción de la señal del receptor de la leptina secundario a la expresión de la proteína   «supresora de señal-3 de citocinas» (SOCS-3) que es producida tras la activación del receptor, y c) fallo en uno o más de los sistemas neuronales del circuito que responde a la señalización de la leptina2,4.

Insulina. Cuando la insulina se inyecta intraventricularmente o en el núcleo paraventricular inhibe la ingesta de alimentos, situación que se revierte con la administración de anticuerpos antiinsulina4. Además, la inactivación de los receptores para insulina en el cerebro se acompaña de un cuadro de hiperfagia, obesidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia y disfunción de LH33.

La leptina y la insulina tienen muchas propiedades comunes. Sus concentraciones circulantes son proporcionales a la adiposidad; la insulina entra también en el sistema nervioso central por un proceso de transporte saturable mediado por receptores a través de las células endoteliales de los capilares cerebrales; los receptores de la insulina están localizados en las mismas áreas hipotalámicas claves que los receptores de la leptina y  la insulina administrada directamente en el SNC reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal de una manera dependiente de la dosis. En cambio, la secreción de la insulina se produce en respuesta a una sola comida mientras que con la secreción de la leptina esto no ocurre. Aunque los mecanismos de control de la síntesis y secreción de la leptina permanecen aún sin aclararse, la insulina parece desempeñar un papel clave, aumentando con un retraso de varias horas la leptinemia2.

Neuropéptidos con efecto anabólico y catabólico

Neuropéptidos con efecto anabólico (orexígeno). Comprende un conjunto de péptidos periféricos (grelina), centrales (neuropéptido Y, proteína relacionada con agouti, galanina, opioides endógenos, hormona concentradora de melanina, orexinas) y aminoácidos (glutamato y ácido aminibutírico) cuyo efecto final es aumentar la cantidad de energía ingerida y almacenada.

Grelina.  La grelina es un importante factor orexígeno34 originado fuera del sistema nervioso central pero que ejerce su efecto a este nivel .  Se produce fundamentalmente en el estómago  y en menor proporción en el intestino, el riñón, el corazón, el páncreas, el testículo, el hipotálamo, la hipófisis y la placenta.  Su mecanismo de acción es  consecuencia de una interacción competitiva con la leptina en la regulación de la ingesta, junto con la estimulación de la expresión de ARNm y la síntesis de NPY y AGRP. Puede considerarse, por tanto, como un regulados positivo del NPY35. Su acción principal parece realizarse en las mismas neuronas del núcleo arcuato sobre las que actúa la leptina.

La grelina parece ser un nexo de unión entre los mecanismos que regulan la ingesta a corto y largo plazo. En humanos se ha encontrado una concentración plasmática alta de grelina antes de las comidas y en situaciones de ayuno o caquexia. En la población obesa los valores de ghrelina se encuentran bajos36, al igual que ocurre en personas normales tras la comida. Su administración induce hambre, y a pesar de ser una proteína sinstetizada preferentemente en el estómago, su existencia y la de sus receptores en el hipotálamo sugiere que  a ese nivel está implicado un efecto de regulación de la ingesta a corto y largo plazo37. Independientemente sobre su acción sobre el balance de energía la grelina es un agonista endógeno de la hormona de crecimiento38.

Neuropeptido Y.  El NPY, que se sintetiza en el núcleo arcuato (ARC) desde donde se proyecta al núcleo paraventricular(NPV), es el factor clave de la vía anabólica efectora2,4. La administración intracerebral de NPY induce balance energético positivo al aumentar el almacenamiento de grasa, actuando fundamentalmente en el NPV y el área perifornical adyacente donde abundan los receptores de NPY (Y1 e Y2). Además, reduce el estímulo del sistema nervioso simpático al tejido adiposo pardo con el consiguiente descenso del gasto energético y el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo blanco39.

La vía del NPY se activa en respuesta a señales originadas por la deplección de los depósitos de grasa corporal, como ocurre en el ayuno o en la diabetes mellitus no controlada y en aquellas otras circunstancias que se asocian a pérdida de peso debido al descenso de la retroalimentación negativa ejercida por la insulina y la leptina40. En estos casos aumentaría la expresión del gen NPY en las neuronas del núcleo ARC y la liberación de NPY en el NPV41.     Todos estos datos sugieren que el sistema NPY hipotalámico está normalmente inhibido por dicha retroalimentación negativa ejercida por la leptina y la insulina, hipótesis corroborada por la alta concentración de receptores para la leptina e insulina localizados en el núcleo ARC. Tras la pérdida de peso, al descender la concentración de leptina e insulina se activaría el sistema NPY, facilitando la recuperación ponderal, aunque posiblemente existan   sistemas redundantes para el control de dicha homeostasis. 

El NPY estimula la ingesta cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro de ratas produciendo hiperfagia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. De igual forma, inyecciones repetidas de NPY producen obesidad en pocos días42 incrementando la actividad lipogénica en el tejido adiposo blanco y modificando la actividad del sistema nervioso autónomo y a la función neuroendocrina43. Por otra parte, el ARNm para el NPY se sobreexpresa en el hipotálamo de ratones obesos ob/ob y de ratones en ayuno44, y la deficiencia de NPY es capaz de revertir la obesidad y sobrealimentación de los ratones ob/ob45.

Sin embargo, estos efectos anabólicos no parecen tan claros pues los ratones con deficiencia en el receptor para NPY (Y1-R, Y5-R) no tienen un fenotipo delgado y paradójicamente desarrollan una obesidad moderada46, y los ratones deficientes en el propio NPY  tampoco son hipofágicos, presentando por el contrario  una respuesta hiperfágica normal al ayuno47. Todo ello sugiere que el NPY es el principal factor causante de hiperfagia y obesidad en situaciones con deficiencia de leptina48.

Péptido relacionado con agouti (AGRP). Este péptido fue descubierto en el cerebro humano durante la búsqueda de análogos endógenos de la proteina agouti49. Se coexpresa junto con el NPY únicamente en el núcleo arcuato del hipotálamo aunque se distribuye hacia el núcleo paraventricular y otras regiones del sistema nervioso central.  El AGRP presenta, al igual que el NPY, una potente acción estimulante del apetito y de la ganancia de peso corporal cuando se administra en el sistema nervioso central.  Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre con el NPY, la respuesta a una única inyección de AGRP persiste durante varios días50.    

El descubrimeitno de la AGRP ha estado íntimamente ligado al desarrollo e investigación de otra proteína, la denominada proteína agouti49, relacionada con los ratones agouti. Estos ratones no son obesos pero a partir de ellos se llegó al conocimiento de un mutante, el ratón agouti obeso amarillo (Ay / a), uno de los modelos monogénicos de obesidad más estudiados. Estos ratones mutantes expresan la proteína agouti no sólo en los folículos pilosos sino también en otros tejidos, incluido el hipotálamo, debido a una mutación de su promotor génico. El resultado es una obesidad de aparición tardía que se asocia a hiperfagia y a una pigmentación anómala del pelo, de color amarillo. La proteína agouti, en este caso, es capaz de antagonizar la unión de la a-MSH no sólo al receptor 1 de la melanocortina del pelo (MC1), sino también a los receptores 3 y 4 (MC3 y MC4) que se encuentran en el hipotálamo evitando la acción anorexígena de esta hormona, y estimulando por tanto el apetito51.

En 1997, en humanos, y basándose en su homología con el gen agouti, Shutter et al, definieron y aislaron la AGRP, que antagonizaba la acción anorexígena de la a-MSH tanto en los receptores MC3 como en los MC4, pero no actuaba en los MC152. Recientemente se ha descubierto un proteoglicano transmembrana, el syndecan-3, de la familia de los heparan-sulfato, que potencia la acción inhibidora del AGRP sobre el MC4, lo que puede ser un importante regulador del apetito promoviendo ingesta53.

Hormona concentradora de melanina (HCM). La HCM es otra hormona con acción orexígena cuya síntesis se realiza en el hipotálamo  lateral y área perifornical donde su ARNm se expresa en situaciones de ayuno  o por la defiencia de leptina54. Los ratones transgénicos con bloqueo del gen MCH presentan una menor ingestión de alimentos y son extremadamente delgados55. Cuando se inyecta intraventricularmente en el cerebro estimula la ingesta, pero esta acción no se mantiene de forma crónica56. Sin embargo, con los datos actuales se piensa que sí puede jugar un papel importante en la regulación del apetito. Aunque su receptor es aún mal conocido57, su acción inhibidora del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo hace pensar que junto con los otros dos orexígenos, NPY y AGRP, además de regular el apetito sea capaz de disminuir el gasto de energía58.

Orexinas. Son péptidos orexígenos producidos por neuronas situadas en área lateral del hipotálamo implicados en la regulación del apetito, ya que cuando se inyectan en el cerebro intraventricularmente inducen la ingesta de alimentos. A su vez, en situaciones de ayuno se observa una gran expresión de su ARNm59,60.

En la  actualidad se conocen dos tipos, la orexina A y la B, que son codificadas por un mismo gen y que proceden de una preproorexina común, aunque la síntesis de cada una de ellas se produce en neuronas independientes cuyas terminales se extienden por diferentes áreas del sistema nervioso central, en concreto el hipotálamo, incluyendo los núcleos arcuato y paraventricular, en cortex cerebral, el tálamo medial, órganos circunventriculares, como las áreas subfornical y postrema, sistema límbico y tallo cerebral. Por tanto, estas importantes conexiones sugieren que las orexinas intervienen en diferentes facetas relacionadas con la alimentación.  Las orexinas se ligan a dos receptores específicos ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central pertenecientes ambos al grupo de los acoplados a proteínas G61.

El 50% de las neuronas productoras de orexinas expresan receptores para leptina. Igualmente se ha comprobado su activación ante hipoglucemia inducida por insulina. Sin embargo, el protagonismo de estas sustancias en la regulación del apetito es relegado a un segundo plano por algunos estudios62. Se las ha relacionado también con la ingesta de líquidos y con el sueño pues la deleción del gen de orexinas en ratones induce narcolepsia60,63.

Otras sustancias orexígenas. Comprende los glucocorticoides, la galanina, los opiodes, el GABA y los endocannabinoides, y probablemente también se encuentre impliacada la prolactina. Los glucocorticoides están implicados en la regulación de la energía a través de sus efectos sobre el NPY. Se comportan como antagonistas endógenos de la leptina y la insulina en este control. La adrenalectomia atenúa el efecto producido por el NPY de aumento en la ingesta de alimentos y desciende la expresión del gen NPY, todo lo cual se revierte con la administración de glucocorticoides64 . Además, su deficiencia aumenta la capacidad de la insulina y de la leptina para provocar anorexia y pérdida de peso,  efecto que también es revertido por la administración de dichas hormonas65 . Las hormonas sexuales, especialmente los andrógenos tambien han sido implicados a través de un mecanismo de acción que presupone su interrelación con leptina  tras su unión a receptores hipotalámicos específicos. La galanina, además de haber demostrado su efecto orexígeno cuando es inyectada intraventricularmente, media en parte los efectos del NPY yparece tener cierta selectividad para demandar el consumo de grasa. Los opioides parecen regular el gusto y la sensación de recompensa tras la ingesta. El GABA es orexígeno por probable interacción con la leptina, el NPY y las melanocortinas66.

Los cannabinoides endógenos como la anandamida actúan como orexígenos interaccionando sobre el receptor hipotalámico CB1, efecto que es especialmente intenso en situaciones de ayuno y que se neutraliza si se administra el antagonista del receptor SR14171667. La oleiletanolamida, un análogo endógeno de la anandamida que no activa receptores cannabioides, disminuye marcadamente en el intestino de ratas sometidas a ayuno. Su administración periférica produce un marcado y persistente efecto anoréxico reflejado en una clara disminución del peso, ejerciéndose a través de la activación de los núcleos paraventriculares y del tracto solitario involucrados en el control de la saciedad, pero no ejerce ningún efecto cuando se administra intraventricularmente por lo que puede ser considerado como un regulador periférico del apetito68. La oleiletanolamida activa el receptor PPAR-alfa  iniciando la transcripción  de proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y reprimiendo la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible, una enzima que puede contribuir a la estimulación del apetito69. Asimismo, la anandamida  aumenta en el intestino, pero no en el estómago o en el cerebro, tras el ayuno, normalizándose sus concentraciones tras la realimentación. Su administración periférica produce hiperfagia, y su antagonista SR141716A reduce la ingestión de comida. La deaferentación con capsaicina produce la abolición de los efectos periféricos por lo que la acción sobre el apetito de la anandamida y sus antagonistas se produce a través de los receptores CB1 localizados en terminales sensoriales70. De éste modo se establece un mecanismo de feed-back periférico a nivel intestinal dependiente de cannabioides que actúa a través de los receptores CB1 para producir hiperfagia (la anandamida), y a través de la activación del receptor nuclear PPAR-alfa (la oleiletanolamida) para producir saciedad.

Desde los años setenta se sabe que la prolactina (PRL) se encuentra modificada en la obesidad. Los ratones genéticamente obesos/hiperglicémicos presentan unas concentraciones de prolactina y Gh y una respuesta a perfenacina por debajo de la normalidad, habiéndose sugerido que estos cambios eran sugestivos de una disfunción hipotalámica. En ratones obesos por tioglucosa se produce una respuesta aumentada anormal al estímulo con perfenacina que se reduce tras el adelgazamiento. En los pacientes con anorexia nerviosa no tratados  las concentraciones basales de PRL y las estimuladas con TRH son normales o claramente elevadas, tendiendo a disminuir durante el tratamiento. Pacientes que habían sido obesos antes de desarrollar la anorexia presentan concentraciones basales normales o elevadas, aumentos durante la fase de ganancia ponderal posterapéutica con fenotiazinas y tendencia a la normalización tras la normalización del peso, cambios no observados en aquellas pacientes que previamente no habían sido obesas. En ratones y ratas malnutridos sistemáticamante se ha observado una disminución de las concentraciones de PRL que han aumentado tras la realimentación71. El trasplante hipofisario el día 5º de vida de la rata produce un aumento de peso correlacionado con el incremento en las cocentraciones de PRL72.

La hiperprolactinemia puede ser una causa reversible de obesidad73, habiéndose descritos casos con evidente hiperfagia74. El 70% de las pacientes con prolactinomas son obesas, fenómeno que es independiente del efecto de masa que el tumor pueda ejercer sobre la función hipotalámica o hipofisaria pues el peso se normaliza al descender las concentraciones de prolactina75. Los neurolépticos y antipsicóticos incrementan el peso a través de un efecto que parece mediado exclusivamente por la hiperprolactinemia que inducen76, existiendo una población que parece ser más sensible al efecto de la hiperprolacinemia y en la cual el IMC se correlaciona con las concentraciones de PRL77. La bromocriptina previene la ganancia de peso y disminuye el apetito en los modelos animales78.

Independientemente de los datos obtenidos con concentraciones basales, los pacientes obesos pueden presentar una serie de anormalidades secretoras tras pruebas de estímulo que sugieren la existencia de una disfunción hipotalámica. El pico de secreción nocturna de prolactina se encuentra retrasado79, la respuesta a TRH deprimida80 y la respuesta  a la hipoglucemia insulínica  alterada con dos patrones distintos (aplanamiento o normalidad) que persisten tras la normalización ponderal, y que parece ligada a una disminución de la respuesta secretora de noradrenalina a la hipoglucemia dependiente de una deficiencia en serotonina o, más probablemente, de la propia hiperinsulinemia81. La hiperprolactinemia  se asocia con un estado de resistencia insulínica82 que mejora en modelos experimentales tras tratamiento con Terguride, un agonista dopaminérgico que reduce las concentraciones de prolactina83.

Es posible que el nexo de unión entre prolactina y obesidad sea la leptina84.  Yu et al.85 han demostrado “in vitro” que la secreción de prolactina es claramente incrementada, de forma dosis dependiente, por concetraciones elevadas de leptina. En modelos experimentales, tres días de ayuno produce la abolición de los picos secretores de PRL y LH, que se normalizan nuevamente tras la inyección de leptina, y del mismo modo la administración de suero antileptina deprime significativamente los picos secretores de LH y retrasa el inicio de los de PRL86.

Neuropéptidos centrales con efecto catabólico (anorexígenos). Comprende los péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina, la hormona liberadora de corticotropina, la estimuladora de la tirotropina, el péptido regulador de la transcripción de anfetamina y cocaína, los péptidos afines a glucagón y otras sustancias con efecto menos conocido que tienen por fin reducir la cantidad de energía ingerida y consumir la almacenada.

Pro-opiomelanocortinas. Hormona a-Melanocito Estimulante (a-MSH).  Las melanocortinas (MC) son péptidos procedentes de su precursor, la proopiomelanocortina87. En el cerebro de mamíferos la expresión del gen POMC se limita a las neuronas del núcleo ARC, que se proyectan sobre áreas que participan en la homeostasis de energía tales como el PVN. Estas áreas cerebrales expresan receptores de MC, concretamente receptores MC3 y MC4. Los agonistas de estos receptores originan anorexia mientras que los antagonistas tienen el efecto opuesto88 .

La melanocortina endógena más implicada en el control de la ingesta y el peso corporal es la hormona a-MSH, que se une con una gran afinidad a los receptores MC3 y MC4. El ayuno reduce las concentraciones de ARNm de POMC en el núcleo ARC89, lo que puede ser consecuencia de una menor señal de la leptina ya que en las neuronas POMC del núcleo ARC se expresan receptores de leptina90 . Asimismo, la capacidad de la leptina, administrada centralmente para disminuir la ingesta de alimentos y activar las neuronas del PVN es bloqueada por los antagonistas de los receptores de melanocortinas. Por tanto, el efecto de la leptina parece realizarse, al menos en parte, mediante la activación de la vía de la melanocortina hipotalámica. Además, la deficiencia genética del receptor MC4 en los ratones origina hiperfagia y obesidad91 .

El hecho de que la AGRP y la POMC se expresen en el núcleo arcuato, y que dicha expresión esté regulada por el ayuno y por la deficiencia de leptina, indica que el papel de los receptores de la melanocortina en el SNC es importante en la regulación del peso corporal, siendo necesario un balance adecuado entre la acción de la a-MSH y el AGRP para la regulación de la ingesta y del gasto energético. Aunque en la actualidad se considere al NPY como la molécula orexígena más potente, su efecto permanece pocas horas, mientras que el de la AGRP persiste durante más tiempo, aproximadamente una semana tras su administración intracerebroventricular.

La a-MSH es cada vez mejor conocida en el humano. Estudios en grandes series de obesos mórbidos han demostrado la existencia de hasta un 4% de mutaciones del receptor MC492, así como alteraciones en la POMC y su enzima convertidora. Por otra parte, la administración de análogos de MSH o de un fragmento MSH/ACTH4-10 han demostrado ser eficaces en la pérdida de peso93.

Hormonas liberadoras de corticotropina (CRH) y Tirotropina (TRH). Otro neuropéptido catabólico hipotalámico regulado parcialmente por la leptina y la insulina es la hormona liberadora de corticotropina (CRH), sintetizada en las neuronas del NPV. La administración central de CRH (o de urocortina, sustancia emparentada químicamente con ésta) reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal94 posiblemente por la activación del sistema simpático. La expresión del gen de CRH hipotalámico aumenta tras la administración de leptina y es inhibida por los glucocorticoides. La sobreproducción de CRH está implicada en la anorexia asociada a insuficiencia adrenal y el descenso en la intensidad de la señal de CRH puede contribuir a la acción de los glucocorticoides de provocar aumento de peso y obesidad95,96. De todos modos, su papel preciso en la regulación del apetito  es poco importante o todavía mal conocido, pues se ha objetivado que mutaciones del CRH o de su receptor no afectan al peso corporal97.

La hormona liberadora de tirotropina (TRH)98  es otro péptido que cuando se inyecta intraventricularmente produce un efecto  inhibidor de la ingesta de sólidos y líquidos. Por otro lado, estudios en ratas con su metabolito His-Pro han dado lugar a una disminución de la ingesta y pérdida de peso99.

El Péptido Regulador de la Transcripción de Anfetamina y Cocaína (CART) . El CART se expresa en el núcleo arcuato, en las mismas neuronas que la POMC, y tiene un marcado efecto anorexígeno cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro100. En el ratón ob/ob se encuentra en esacasa cantidad pero tras la administración de leptina se normaliza101, lo que demuestra la importancia de ésta en su regulación. El CART actúa sobre el núcleo paraventricualr regulando funciones autonómicas y neuroendocrinas relacionadas  con la alimentación pero no modifica el gasto de energía por lo que su acción parece ser exclusivamente inhibidora del apetito. Sin embargo, esta pudiera ser más compleja ya que recientemente se ha descrito un efecto orexígeno paradójico cuando el CART se inyecta intrahipotalámicamente102.

Péptidos afines a Glucagón (GLP).  Esta familia de neuropéptidos que se procesan tanto en el intestino como en el hioptálamo, está formada por el GLP1, GLP2 y la oxintomodulina.  Su administración intraventricular da como resultado un efecto anorexígeno que se bloquea si se administra un antagonista del receptor103. En humanos se ha comprobado que la administración de agonistas del receptor se acompaña de sensación de saciedad e induce disminución de la ingesta4. Independientemente, el GLP1 tiene importantes efectos en la reducción de la glucemia104.

Otras sustancias anorexígenas. Comprende los péptidos intestinales que se expresan en respuesta a diferentes estímulos como los cambios de presión de las paredes del tubo digestivo o la propia composición de los alimentos3 (CCK, la bombesina, el péptido inhibidor gástrico, el glucagón, la neuromedina B o la somatostatina), alguno de ellos con representación en el cerebro, la neurotensina, el péptido liberador de prolactina y varias interleucinas.

La neurotensina actúa sinérgicamente con la dopamina inhibiendo la ingesta. Su concentración es significativa en el núcleo arcuato, paraventricular y dorsomedial, y aunque se ha demostrado que su RNAm está muy disminuido en los modelos experimentales de ratones ob/ob y fa/fa no existen pruebas evidentes de que ejerza un papel fisiológico relevante en la regulación de los patrones diarios de alimentación.

El péptido liberador de prolactina (PrRP) es uno de los más novedoso péptidos anorexígenos que se han descrito. En ratas reduce claramente el peso y la ingesta,  las neuronas que lo producen se localizan en los mismo núcleos cerebrales implicados en la regulación del apetito, el 90% de las neuronas que lo expresan contienen receptores de leptina  y la expresión de su mRNA, reducido en animales en ayuno y obesos, es regulado por la leptina105.  Sin embargo, el polimorfismo del gen GPR10 que codifica su receptor no se asocia con la producción de obesidad106.

La interleucina 1 beta100 , la interleucina 6 y el a-TNF forman parte de una amplia lista de péptidos que originan balance energético negativo, habiendo sido implicadas en los estados de anorexia y pérdida de peso que acompañan a las infecciones graves, neoplasias o procesos inflamatorios107. Recientemente se ha comprobado que la pérdida de acción del receptor de la interleuquina 6 se acompaña de un cuadro de disminución del gasto energético, obesidad de comienzo tardío, resistencia a leptina e intolerancia a la glucosa108.

Papel de los neurotransmisores en la ingestión de alimentos.

Aunque los efectos de la noradrenalina (NORA) sobre la ingesta de alimentos parece ser paradójico6, el aumento de noradrenalina (NA) en el PVN u otras áreas hipotalámicas en ratones deficientes en leptina (ob/ob) puede contribuir a la hiperfagia existente, lo que sugiere una acción anabólica de la noradrenalina sobre el sistema nervioso central109 . Los efectos de la dopamina sobre la alimentación, por el contrario, son variables dependiendo de la región cerebral estudiada4 y no se ha demostrado un papel muy claro de ésta en el control de la ingestión de alimentos, aunque se ha descrito una disminución del tono dopaminérgico en humanos que parece correlacionado con el grado de obesidad110, la depleción de dopamina origina un déficit profundo de la ingesta

El sistema de la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT])  es utilizado por varios fármacos para el tratamiento de la obesidad que actúan centralmente, como la dexfenfluramina y la sibutramina, debido a que este sistema ha sido implicado en la percepción de la saciedad.  Estos fármacos aumentan la señal del receptor de serotonina 5-HTc2 y, por tanto, suprimen la ingesta de alimentos, mientras que los antagonistas tienen el efecto opuesto111. Hallazgos recientes sugieren la posibilidad de que al menos alguno de los efectos de la leptina para reducir el peso sea mediado a través del aumento en la intensidad de la señal de serotonina112, del mismo modo que este sistema aminérgico parece inhibir el sistema del NPY2. De una otra forma, el papel del sistema serotoninérgico en la transducción de saciedad parece contener además un componente periférico, pues la serotonina intestinal secretada durante la sigestión afecta no solo a la motilidad intestinal sino que parece que se une a los receptores de serotonina del núcleo del tracto solitario para promover la saciedad113. 

B4. Vías de señalización hipotalámicas e integración central.

Parece claramente demostrado que una serie de circuitos o vías neuronales redundantes e interconectadas operan localmente en el hipotálamo para regular el medioambiente de la ingesta con la información procedente de los depósitos de enrgía corporal15. Este circuito está formado anatómicamente por el núcleo arcuato (NAC), los núcleos ventromedial (NVM) y lateral (NL) del hipotálamo, el núcleo dorsomedial (NDM), el núcleo paraventricular (NPV) y el área perifornical (APF), y el núcleo supraquiasmático que integra la regulación por fotoperiodos circadianos. EL NAC y el NL se consideran las áreas de síntesis de señales orexígenas y anorexígenas, el NPV el área donde estos mensajeros actúan y el NVM y el NDM las áreas de regulación de la síntesis, liberación y acción y dichas sustancias2.

El NAC es posiblemente la zona más representativa de integración del balance energético debido a que contiene una alta densidad de neuronas que producen péptidos orexígenos (NPY y AGRP) y anorexígenos (POMC y CART) que se transmiten al resto de las áreas hipotalámicas, especialmente al NMV y NL, DMN, APF, NPV y área preóptica, lugares donde se localizan las segundas neuronas, y una alta concentración de receptores de leptina. Debido a la ausencia de barrera hematoencefálica a este nivel, el NAC se encuentra estratégicamente situado para establecer comunicaciones directas con las señales periféricas y los péptidos y señales transportadas por el fluido cerebroespinal2.

El núcleo ventromedial hipotalámico (NVM) fue definido como el centro de la saciedad,  pues su estimulación suprimía la ingesta de alimentos y las lesiones bilaterales  inducían hiperfagia y obesidad. De hecho, recientemente se ha demostrado que la lesión de este núcleo produce una disrupción diferenciada en cada una de las vías orexigénicas, aunque no existe evidencia de la producción a su nivel de moléculas orexigénicas o anorexigénicas. A pesar de que no se han descrito vías eferentes desde el NAC, el NVM recibe proyecciones para NPY, beta-endorfina y CART. Asimismo, se han descrito eferentes procedentes del NDM y de la subdivisión parvocelular del NPV, que mantiene la teoria sobre la posibilidad de que la disrupción en la señalización en el NVM puede perturbar el flujo de información del eje NDM-NPV para la liberación de señales orexígenas con la consecuente producción de una ingesta disregulada2.

Las lesiones del núcleo lateral del hipotálamo (NL) produce con carácter temporal afagia, adipsia y pérdida de peso lo que permitió sugerir en 1951 a Anand y a Brobeck que este núcleo era un centro del hambre para la elaboración de una “necesidad de comer” que se encontraba normalmente reprimida por el NVM. De hecho, la estimulación eléctrica diaria de este centro produce una ingesta vigorosa que condiciona aumento de peso. La demostración de que el NL contiene y produce MCH, orexinas y glutamato apoya la evidencia sobre su participación en la compleja red reguladora del apetito. Asimismo, contiene receptores de leptina, aunque en una concentración menor que el núcleo arcuato2.

Las lesiones del núcleo dorsomedial (NDM) producen una disrupción de la ingesta menor que las del NVM. Parece que a su nivel reside el área de interacción entre NPY y leptina, pudiendo representar un componente del circuito involucrado el la atenuación o inhibición de la ingesta inducida por la leptina114. Puesto que existen eferentes muy prominentes desde el NAC que contienen NPY es muy probable que el NPY liberado en el NDM participe en el mecanismo de estimulación del apetito, y aunque sus concentraciones, al contrario de lo que ocurre en el NAC y NPV, no se elevan durante los periodos de ayuno las pocas neuronas que lo expresan en el NDM  incrementan claramente la expresión de su ARNm en asociación con la hiperfagia inducida por la disrupción de las señales en el NVM2.

El NPV ha sido el segundo núcleo de interés depués del NL del hipotálamo ventromedial que ha despertado un gran interés en la regulación del apetito. La microinyección de virtualmente todas las moléculas orexígenas estimulan la comida. Asimismo, la microinyección de sustancias anorexígenas y leptina, sustancia para la que tambien contiene receptores,  atenuan el hambre inducido por el ayuno. El NPV es el único núcleo hipotalámico en el cual la liberación de NPY aumenta tanto “in vivo” como “in vitro“ en respuesta al ayuno o antes de la iniciación de la comida, revelándose como el núcleo crucial para la liberación de señales orexigénicas y, probablemente, uno de los sitios de interacción de neurotransmisores y neuromoduladores que inhiben la ingesta a través de la disminución de  liberación del NPY. Aunque el área perifornical parece ser muy efectiva en la estimulación de la ingesta tras la microinyección de sustancias  orexígenas, su papel en el circuito orexígeno de regulación de la ingesta es muy escaso2.

Por último, existe un nucleo localizado en el tronco del encéfalo, el núcleo del tracto solitario (NTS), que integra toda la información aferente mecánica procedente de las visceras gastrointestinales, la metabólica procedente del hígado, todas ellas mediadas por el vago, las señales del sentido del gusto procedentes de la cavidad oral y las señales humorales periféricas como la de la CCK, enterostatina, neurotensina o GLP-1 (que justifican el hecho de la finalización de la comida por estas señales de saciedad que actúan incluso despues de la sección de las conexiones nueronales entre el cerebro y tronco encefálico), con las señales eferentes de información descendente de las áreas cerebrales involucradas en la homeostasis de energía4. Las neuronas del NTS tienen interconexiones recíprocas con áreas del cerebro como el NPV y expresan receptores MC4, de leptina (que potencia a este nivel el efecto de la CCK) y de POMC (es la única área cerebral aparte del núcleo arcuato que expresa genes POMC), por lo que se admite que es el principal centro integrador de las señales de saciedad115  que puede procesar información independientemente del resto de los centros hipotalámicos.

De este modo, puede resumirse (Fig.1) que la regulación neuroendocrina del balance energético dispone de tres sistemas que de una u otra forma se integran a nivel cerebral: un sistema aferente de información  formado por la grelina, insulina, leptina y las señales aferentes de saciedad de acción corta procedentes del aparato digestivo y sus órganos; una central de procesamiento donde la información recibida es reordenada para estimular la producción de factores anorexígenos (POMC/a-MSH  y CART) u orexígenos (NPY y AGRP) que compiten para la ocupación de los receptores de melanocortina tipo 4 en el núcleo paraventricular y en el hipotálamo lateral, y de este modo efectuar la coordinación  de la respuesta eferente encaminada al consumo de energía o su almacenamiento a través del tercer elemento, el sistema eferente compuesto por el simpático y parasimpático que modulan el consumo de energía en reposo, el efecto térmico de los alimentos y el gasto voluntario de energía6, es decir la termogénesis adaptativa116. 

C.- CAMBIOS INDUCIDOS POR LA CIRUGÍA BARIÁTRICA.

La literatura existente sobre las modificaciones que la cirugía de la obesidad induce en los neuropéptidos y hormonas implicadas en la regulación del apetito es muy escasa. El bypass yeyunoileal origina una disminución de la secreción de motilina, PP y factor inhibidor gástrico (GIP), aumentando los de enteroglucagón que pueden estar implicados en el aumento del crecimiento intestinal, absorción y disminución de la motilidad, aunque 20 años después de su realización la concentración de GIP y GLP1 se mantienen elevados, estando implcados en el mantenimiento de una homeostasis normal de la glucosa117. Recientemente se ha comunicado que esta intervención induce un aumento de la densidad celular que produce CCK y somatostatina en el duodeno118.

La colocación de una banda gástrica ajustable parece que produce un aumento inmediato (24 horas de su colocación) de las concentraciones plasmáticas de leptina, que, según los autores, sería la responsable de la inducción de la saciedad  precoz que produce la intervención119.  Asimismo, y especialmente en pacientes con reflujo, aumenta la concentración de neurotensina y normaliza las concentraciones elevadas de motilina, modificaciones más relacionadas con la disminución de una ingesta hipercalórica que con la mejoría en el reflujo preoperatorio120. Por otra parte, las concentraciones de grelina, que parecen dependientes del grado de desfuncionalización del funduas gástrico121, no parece que se modifiquen respecto a los valores basales, mostrando una tendencia al aumento a los 12 meses de la intervención122.

El bypass gástrico reduce las concentraciones basales de grelina123,124  provocando la ausencia de su ritmo diurno125 y de leptina126, esta última asociada  un fenómeno de “up-regulation” en la producción de TNF-a no dependiente del estado de resistencia insulínica127. Sin embargo, los efectos sobre la pérdida de peso no pueden ser simplemente explicados por las modificaciones de la grelina, pues la intervención origina una serie de modificaciones hormonales mas complejas (disminución de insulina, IGF-1 y leptina, y aumento de corticotropina) que se producen muy precozmente128 y, respecto a la grelina, más dependiente de la disfunción fúndica originada por la intervención que por la pérdida de peso129. Por el contrario, Vilarrasa et al han comunicado que el bypass gástrico aumenta a los 6 meses las concentraciones de grelina, junto con el aumento de adiponectina130.

En la derivación biliopancreática se ha descrito el descenso de motilina y GIP, un aumento de neurotensina, enteroglucagón131 y GLP-1132 y  una marcada reducción precoz (5 días) de las concentraciones de leptina, que se mantiene a los dos y doce meses, que parece más relacionada con la pérdida de peso que con la intervención133. Los resultados comunicados sobre la grelina son contradictorios, pues mientras Fernández Santiago et al indican la  no modificación de las concentraciones de grelina con bypass biliopancreático clásico tipo Scopinaro134, Rubio et al. observan con el bypass biliopancreático de Larrad una disminución semejante a la obtenido con bypass gástrico124 y Adami et al. indican un claro aumento a los 12 meses, momento en el que se ha alcanzado un volumen de ingesta semejante a la peoperatoria135.

Por todo lo expuesto, parece claro que el mecanismo que regula la ingesta de alimentos es sumamente complejo, tanto como las modificaciones, muchas veces contradictorias, que induce la cirugía bariátrica. Se hace, por tanto, indispensable conocer el efecto que las distintas actuaciones terapéuticas, incluidas las técnicas quirúrgicas, ejercen sobre estos mecanismos, única forma de poder aplicarlas con una mayor base fisiopatológica o diseñar otras más racionales que puedan, teóricamente, modificar lo que parece que puede ser el nexo común básico de la obesidad, la alteración del mecanismo tónicamente mantenido que inhibe la ingesta descontrolada y la percepción del volumen ingerido o energía almacenada. Es posible, que en un futuro cada vez más cercano en el estudio del paciente obeso, especialmente el mórbido,  deba incluirse la caracterización genética y la determinación de los péptidos más relevantes que controlan la ingesta, con el fin de seleccionar lo más correctamente posible lo que, sin duda, será una terapéutica individualizada.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

1.-Geiselman PJ. Control of food intake. A physiologically complex, motivated behavioural

system. Endocrinol Metab Clin N Am 1996; 25:815-829

2.- Kalra SP, Dube MG, Pu S, Xu B, Horvath TL, Kalra PS. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocrine Reviews 1999; 20:68-100

3.- Bray GA. Afferent signal regulating food intake. Proc Nutr Soc 2000; 59: 373-384.

4.- Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature (Lond) 2000; 404: 661-671

5.- Santi Cano M, Barba Chacón A, Mangas Rojas A. Bases moleculares de la obesidad: regulación del apetito y control del metabolismo energético. Med Clin (Barc) 2001; 117:463-476

6.- Lustig RH. The neuroendocrinology of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:765-785.

7.- Tebar Massó FJ, Garaulet Aza M, García Prieto MD. Regulación del apetito: Nuevos conceptos. Rev Esp  Obes 2003; 1:13-20

8.- Neary NM, Goldstone AP, Bloom SR. Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clin Endocrinol 2004; 60:153-160

9.- Arrizabalaga JJ, Calañas-Continente A, Vidal J, Masmiquel L, Díaz-Fernández MJ, García-Luna PP et al. Guía práctica para el manejo del sobrepeso y la obesidad en personas adultas. Endocrinología y Nutrición 2003; 50(supl 4):1-38

10.- Arrizabalaga JJ, Masmiquel L, Vidal J, Calañas-Continente A, Díaz-Fernández MJ, García-Luna PP et al. Recomendaciones y algoritmo de tratamiento del sobrepeso y la obesidad en personas adultas. Med Clin (Barc) 2004; 122:104-110

11.- Rubio MA, Martínez C, Vidal O, Larrad A, Salas-Salvadó J, Pujol J et al. Documento de consenso sobre cirugía bariátrica. Rev Esp Obes 2004; 4:223-249

12.- Edholm OG. Energy balance in man. J Human Nutr 1977; 31: 413-431.

13.-Friedam  MI, Tordoff MG, Ramírez I. Integrated metabolic control of food intake. Brain Res Bull 1986; 17:855-859.

14.- Plata-Salaman CR. Regulation of hunger and satiety  in man. Dig Dis Sci 1991; 9:253-268.

15.- Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW. Signals That Regulate Food Intake And Energy Homeostasis. Science 1998; 280: 1378-1383. 

16.-Gibbs J, Young RC, Smith GP. Cholecystokinin decreases food intake in rats. J Comp Physiol Psychol 1973; 84:488-495. 

17.- Gibbs J, Smith GP. Satiety: The roles of peptides from the stomach and the intestine. Fed Proc 1986; 45:1391-1395.

18.- Strubbe JH. Regulation of foot intake. En Westerterp-Plantenga MS, Fredrix E, Steffens AB (eds): Food Intake and Energy Expenditure. Boca Raton, CRC Press, 1994.

19.- Geiselman, Bray GA. Afferent signals regulatin food intake. Proc Nutr Soc 2000; 59:373-384.

20.- Tatemoto K, Mutt V. Isolation of two novel candidate hormones using a chemical meted for finfing naturally occurring polypeptides. Nature 1980; 285;417-418

21.- Batterham RL, Bloom SR. The gut hormone peptide YY regulates appetite. Ann NY Acad Sci 2003; 994:162-168.

22.- Lluís F, Salvá JA, Thompson JC. El péptido YY: una nueva hormona del intestino distal que inhibe la secreción exocrina pancreática y la secreción vegetativa de insulina. Med Clin (Barc) 1989; 93:309-314

23.- Freddie LC, Zhang T, Gómez G, Greeley GH. Peptide YY, a new gut hormone. Steroids 1991; 56:77-82

24.- Batterhamn RL, Cohen MA, Ellis SM, LeRoux CW, Withers DJ, Frost GS  et al. Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36. N Engl J Med 2003; 349:941-948.

25 - Spiegelman BM, Flier JS. Obesity and regulation of energy balance. Cell 2001; 104:531-534.

26.- Blundell JE, Goodson S, Halford JCG. Regulation of appetite: role of leptin in signalling systems for drive and satiety. Int J Obes 2001; 25(suppl1):S29-34.

27.- Farooqui IS, Jebb SA, Landmack G, LawrencE E, Cheetham CH, Prentice AM  et al. Effects of recombinant leptin  therapy in a child with congenital leptin deficiency. New Eng J Med 1999; 341:879-884.

28.-Ahima RS, Saper CB, Frier JS, Elmquist JK. Leptin  regulation of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol 2000; 21:263-307.

29.- Campfield L, Smith F, Gulsez Y, Devos R, Burn P. Mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neral networks. Science 1995; 269: 546-549. 
30.- Bjorrbaek C, Elmquist JK, Michl P, Ahima RS, Van Bueren A, McCall AL et al. Expression of leptin receptor isoforms in rat brain microvessels. Endocrinology 1998; 139: 3485-3491. 
31.- Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH et al. Decreased cerebroespinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a posible mechanism for leptin

resistance. Lancet 1996; 348: 159-161. 

32.-  Jéquier E. Leptin signalin, adiposity, and energy balance. Ann N Y Acad Sci 2002; 967:379-388

33.- Brüning JC, Gautman D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, Orban PC et al. Role of brain insulin receptor in control body weight and reproduction. Science 2000; 289:2122-2125

34.-Lazarczyk MA, Lazarczyk M, Grzela T. Ghrelin: A recently discovered gut-brain peptide. Int J Mol Med 2003; 12:279-287.

35.-  Seoane LM, Tovar SA, Caminos JE, Nogueiras R, Diéguez C. Ghrelina: un péptido regulador de la ingesta. Rev Esp Pbes 2004; 2:31-42

36.- Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Circulating ghrelin  levels are decreased in human obesity. Diabetes 2001; 50:707-709.

37.- Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmodova K, Wisse BE, Weigle DS. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggest a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 501714-1719.

38.- Kojima M, Hosoda H, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin: discovery of the natural endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. Trend Endocrinol Metab 2001; 12:118-122

39.- Zarjevski N, Cusin I, Vetter R, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Chronic intracerebroventricular neuropeptide-Y administration to normal rats mimics hormonal and metabolic changes of obesity. Endocrinology 1993; 133: 1753-1758. 
40.- Schwartz MW, Baskin DG, Bukowski TR, Kuijper JL, Foster D, Lasser G et al. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice. Diabetes 1996; 45: 531-535.

41.- White JD, Kershaw M. Increased hypothalamic neuropeptide Y expression following food deprivation. Mol Cell Neurosci 1989; 1: 41-48. 

42.- Stanley BG, Kyrkouly SE, Lampert S, Leibowitz SF. Neuropeptide Y chronicaly injected into the hypothalamus: A powerful neurochemical inducer of hyperfagia and obesity. Peptides 1986; 7:1189-1192.

43.-Elmquist JK, Elias CF, Saper CB. From lesion to leptin:  Hypothalamic control of food intake and body weight. Neuron 1999; 22:221-223.

44.- Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition 2000; 16:916-923.

45.- Erickson JC, Hollopeter G, Palmiter RD. Attenuation of the obesity síndrome ob/ob mice by the loss of neuropeptide Y. Science 1996; 274:1704-1707

46.- Palmiter RD, Erickson JC, Hollopeter G, Baraban SC, Schwartz MW. Life  without neuropeptide Y. Recent Prog Horm Res 1998;4:718-721.

47.- Erickson JC, Clegg KE, Palmiter RD. Sensitivity to leptin and susceptibility to seizures of mice lacking neuroprpyide Y. Nature 1996;381:415-421.

48.- Erickson JC, Hollopeter G, Palmiter RD. Attenuation of the obesity síndrome ob/ob mice by the loss of neuropeptide Y. Science 1996; 274:1704-1707.

49- Cone RD. The central melanocortin system and energy homeostasis. Trends in Endocrinol Metab  1999; 19:211-216.

50.- Hagan MM, Rushing PA, Pritchard LM, Schwartz MW, Strack AM, Van DerPloeg LH et al. Longterm orexigenic effect of AgRP(83-132) involve mechanisms other than melanocortin receptor blockade. Am J Physiol 2000; 279-R47-52.

51.- Huszar D, Lynch CA, Fairchild Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell 1997:88:131-141.

52.- Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL. Hypothalamic expresión of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice. Genes Dev 1997; 11:593-602.

53.- Reizes O, Lincecum J, Wang Z, Golberger O, Huang L, Kaksonen M  et al. Transgenic expresión of syndecan-1 uncovers a physiological control of feeding behavior by syndecan-3. Cell 2001:106-116.

54.- Viale A, Ortola C, Vernier B, Breton C, Presse F Nahon JL. Structure, expresión and evolution of variant MCH gene in primates. Ann N Y Acad Sci 1998; 839:214-218.

55.- Shimada M, Tritos N, Lowell B, Flier J, Maratos-Flier E. Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature (Lond) 1998; 39: 670-674.

56.-Rossi M, Choi SJ, O´Shea D, Miyoshi T, Ghatei MA, Bloom SR. Melanin- concentrating hormone acutely stimulates feeding but chronic administration has not effect on body weight. Endocrinology 1997; 138:351-355.

57.- Wang S, Behan J, O´Neill K, Weig B, Freíd S, Laz T et al. Identificarion and pharmacological characterizaction of a novel human melanin-concentrating hormone receptor, mch-r2. J Biol Chem 2001; 276:34664-34670.

58.- Kennedy AR, Todd JF, Stanley SA, Abbott CR, Small CJ, Ghatei MA et al. Melanin-concentrating hormone (MCH) suppresses thyroid stimulating hormone (TSH) release, in vivo and in vitro, via the hypothlamus and the pituitary. Endocrinology 2001; 142:3265-3268.

59.- DeLecea, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-327. 

60.- Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior Cell 1998; 92: 573-585.

61.-  Rodgers RJ, Ishii Y, Halsford JC, Blundell JE. Orexins and appetite regulation. Neuropeptides 2002; 36:303-325

62.- Tritos NA, Mastaitis JW, Kokkotou E, Maratos-Flier E.  Characterization of melanin concentraying hormone and preproorexin expresión in the murine hypothalamus. Brain Res 2001;895;160-166
63.- Taheri S, Zeitzer JM, Mignot E. The role of hypocretins (orexins) in sleep regulation and narcolepsy. Annu Rev Neurosci 2002; 25:283-313.
 

64.- Green PK, Wilkinson CW, Woods SC. Intraventricular corticosterone increases the rate of body weight gain in underweight adrenalectomized rats. Endocrinology 1992; 130: 269-275. 

 65.- Zakrzewska KE, Cusin I, Sainsbury A, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Glucocorticoids as cunterregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance. Diabetes 1997; 46: 717-719.

66.- Ahima RS. Neuroendocrine regulation of appetite and energy balance. Curr Opin Endocrinol  Diabetes 2002; 9:215-223

67.- Wren AM, Bloom SR. How appetite is controlled. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9:145-151.

68.- Rodríguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escudero L, Nava F, FU J  et al. An anorexic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001; 414:209-212.

69.- Fu J, Gaetani S, Oveisi F, Lo Verme J, Serrano A, Rodríguez de Fonseca F et al. Oleylethanolamide regulates feeding and body ewight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha. Nature 2003; 425:90-93.

70.- Gomez R, Navarro M, Ferrer B, Trigo JM, Bilbao A, del Arco I  et al. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J Neurosci 2002; 22:9612-9617.

71.- Horrobin DF. Prolactin Vol 5. Annual Research Review, Churchill Livingstone. Edimburgo 1977.

72.- Esquifino AI, Villanua MA, Agrasal C. Posible role of prolactin in growth regulation. Rev  Esp Physiol 1987; 43:455-462.

73.- Delgrange E, Donckier J, Maiter D.  Hyperprolactinemia as a reversible cause of weight gain in male patients ? Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 271.

74.- Beck W, Stubbe P, Ludecke D.  Prolactin-producing pituitary adenoma in a 9 year old boy. Eur J Pediatr 1979; 130:193-198.

75.- Greenman Y, Tordjman K, Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: Weight loss with normalization of prolactin levels. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:547-553.

76.- Baptista T, Alastre T, Contreras Q, Martinez JL, Araujo de Baptista E, Paez X, Hernandez L. Effects of the antipsychotic drug sulpiride on reproductive hormone in healthy men: relationships with body weight regulation. Pharmacopsychiatry 1997; 30:250-255.

77.- Baptista T, Lacruz AM, Meza T, Contreras Q, Delgado C, Mejias MA, Hernández L. Antipsychotic drugs and obesity: Is prolactin involved ? Can J Psychiatry 2001; 46:829-834.

78.- Baptista T, de Baptista EA, Hernández L, Altemus M, Weiss SR. Tamoxifen prevents sulpiride-induced weight gain in female rats. Pharmacol Biochem Behav 1997; 57:215-222.

79.- CopinschI G, Dehaet MH, Brian JP et al. Simultaneous study of cortisol, growth hormone and prolactin nycthemeral variations in normal and obese subjects. Influence of prolonged fasting in obesity. Clin Endocrinol 1978; 9:15-23.

80.- Komorowsky J, Jankiewicz-Wika J, Stepien H.  Effects of Gn-RH, TRH and CRF asministration on plasma leptin levels in lean and obese womwn. Neuropeptides 2000; 34:89-97.

81.- Kopelman GP. Hormones and obesity. Baillière´s Clinical Endocrinol Metab 1994; 8:549-575.

82.- Tuzcu A, Bahceci M, Dursum M, Turgut C, Bahceci S. Insulin sensitivity and hyperprolactinemia. J Endocrinol Invest 2003; 26:341-346.

83.-Zorad S, Gloda V, Fickova M, Macho L, Pinterova L, Jurcovicova J. Terguride treatment attenuated prolactin release and enhanced insulin receptor affinity and GLUT 4 content in obese spontaneously hypertensive female, but not male rats. Ann NY Acad Sci 2002; 967:490-499.

84.- Kpelman PG. Physiopathology of prolactin secretion in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(Suppl 2): S104-108.

85.- Yu WH, Kimura M, Walczewska A, Karanth S, McNN SM.  Role of leptin in hypothalamic-pituitary function. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:1023-1028.

86.- Kohsaka A, Watanabe H, KakizakI Y, Habu S, Suda T.  A significant role of leptin in the generation of steroid-induced luteinizing hormone and prolactin surge in female rats. Biochem Biophys Res Commun 1999; 254:578-581.

87.- Pritchard LE, Turnbull AV, White A. Pro-opiomelanocortin processing in the hypothalamus: Impact on melanocortin signalling and obesity. J Endocrinol 2002; 172:411-421.

88.- Foster AC, Joppa M, Markison S, Gogas KR, Fleck BA, Murphy BJ et al. Body weight regulation by selective MC4 receptor agonists and antagonists. Ann N Y Acad Sci 2003; 994:103-110.   
89.- Schwartz MW, Seeley RJ, Woods SC, Weigle DS, Campfield LA, Burn P. Leptin increases hypothalamic pro-opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus. Diabetes 1997;46:2119-2123 
90.- Cheung CC, Clifton DK, Steiner RA. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus. Endocrinology 1997; 138: 4489-4492.  
91.- Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell 1997; 88: 131-141.

92.-Vaisse C, Clement K, Durand E, HereberG S, Guy-Grand B, Froguel P. Melanocortin-4 receptor mutations are frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 2000; 106:253-262.

93.- Forbes S, Bui S, Robinson BR, Hochgeschwender U, Brennan MB. Integrated control of appetite and fat metabolism by the leptin-proopiomelanocortin pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:4233-4237.

94.- Spina M, Merlo-Pich E, Chan RK, Basso AM, Rivier J, Vale W. Appetite-suppressing effects of urocortin, a CRF-related neuropeptide. Science 1996; 273: 1561-1564. 
95.- Flier JS, Marantos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways: Cell 1998; 92: 437-440.   

96.- Schwartz MW, Seeley RJ. Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997; 336: 1802-1811.

97.- VenihakI M, Majzoub JA.  Animal models of CRH deficiency. Front Neuroendocrinol 1999;20:122-145.

98.- Kow L, Pfaff D. The effects of the TRH-metabolite cyclo (His-Pro) and its analogs on feeding. Pharmacol Biochem Behav 1991; 38: 359-364.

99.- Inui A. Transgenic approach to the study of body weight regulation. Pharmacol Rev 2000; 52:35-61.

100.- Luheshi G, Gardner J, Rushforth D, Loudon A, Rothwell N. Leptin actions on food intake and body temperature are mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci. USA 1999; 96: 7047-7052.

101.-Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS  et al. Hypothalamic CART is a new anoretic peptide regulated by leptin. Nature 1998; 393:72-76.

102.- Abbott CR, Rossi M, Wren AM, Murphy KG, Kennedy AR, Stanley SA et al. Evidence of  an orexigenic role for cocaine-and amphetamine regulated transcript after administration into discrete hypothalamic nuclei. Endocrinology 2001;142:3457-3463.

103.- Blázquez E, Álvarez E, Ruíz Albusac JM, Roncero I, Velásquez E. Papel de los péptidos semejantes a glucagón sobre el control de la ingesta de alimentos. Rev Esp Obes 2004; 2:99-112

104.- Drucker DJ. Minireview: The glucagon-like peptides. Endocrinology 2001; 142:521-527.

105.- Ellacott KL, Lawrence CB, Rothwell NJ, Luckman SM. PRL-releasing peptide interacts with leptin to reduce food intake and body weight. Endocrinology 2002; 143:368-374.

106.-Bhattacharyya S, Luan J, Challis B, Schmitz C, Clarkson P, Franks PW  et al. Association of polymorphisms in GPR10, the gene encoding the prolactin-releasing peptide receptor with blood pressure, but not obesity, in a UK Caucasian population. Diabetes 2003; 52:1296-1299.

107.- Plata-Salaman CR. Cytokine-induced anorexia: Behavioural, cellular and molecular mechanism. Ann NY Acad Sci 1998; 856:460-170.

108.- Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Carlten H, Dickson SL  et al. Interleukin-6 deficient mice developed mature-onset obesity. Nat Med 2002; 8:75-79.

109.- Oltmans G, Norepinephrine and dopamine levels in hypothalamic nuclei of the genetically obese mouse (ob/ob). Brain Res 1983; 273: 369-373.

110.-Doknic M, Pekic S, Zarcovic M, Medic-Stojanoska M, Dieguez C, Casanueva F, Popovic V. Dopaminergic tone and obesity: An insight from prolactinomas treated with bromocriptine. Eur J Endocrinol 2002; 147:77-84.

111.- Nonogaki K, Strack A, Dallman M, Tecott L. Leptin-independent hyperphagia and type 2 diabetes in mice with a mutated serotonin 5-HT 2c receptor gene. Nat Med 1998; 4: 1152-1156.  112.- Calapai G, Corica F, Corsonello A, Sautebin L, Di Rosa M, Campo GM et al. Leptin increases serotonin turnover by inhibition of brain nitric oxide sintesis. J Clin Invest 1999; 104: 975-982.

113.- Simansky NJ. Serotonergic control of the organization of feeding and satiety. Behav Brain Res 1996; 73:37-42

114.- Yokosuka M, Xu B, Pu S, Kalra PS, Kalra SP. Neuronal substrates for leptin and neuropeptide Y (NPY) interaction: Hypothalamic sites associated with inhibition of NPY-induced food intake. Physiol Behav 1998; 64:331-338

115.- Emond M, Schwartz G, Ladenheim E, Moran T. Central leptin modulates behavioral and neuronal responsivity to CCK. Am J Physiol 1999; 276:R1545-R1549

116.- Lowell BB, Spiegelman BM. Towards a molecular understanding of adaptative thermogenesis. Nature 2000; 404:652-660

117.- Naslund E, Backman L, Holst JJ, Theodorsson E, Hellstrom PM.  Importance of small bowel peptides for the improved glucose metabolism 20 years after jejunoileal bypass for obesity. Obes Surg 1998; 8:253-260.

118.- Ockander L, Hedembro JL, Rehfeld JF, Sjolund K. Jejunoileal bypass changes the duodenal cholecystokinin and somatostatin cell density. Obes Surg 2003; 13:584-590.

119.- Fruhbeck G, Diez-Caballero A, Gomez-Ambrosi J, Gil MJ, Monreal I, Salvador J, Cienfuegos JA.  Disruption of the leptin-insulin relationship in obese 24 hours after laparoscopic adjustable silicone banding. Obes Surg 2002; 12:366-371.

120.-Weiss H, Labeck B, Klocker J, Nehoda H, Mittermair R, Aigner F  et al. Effects of adjustable gastric banding on altered neuropeptide levels in morbidly obese patients. Obes Surg 2001; 11:735-739.

121.- Frühbeck G, Diez-Caballero A, Gil MJ, Montero I, Gómez-Ambrosi J, Salvador J, Cienfuegos JA. The decrease in plasma ghrelin concentrations following surgery depends on the functional integrity of the fundus. Obesity Surgery 2004; 14:606-612

122.-Hanusch-Enserer U, Brabant G, Roden M. Ghrelin concentrations in morbidly obese patients after adjustablñe gastric banding. N Eng J Med 2003; 348:2159-2160.

123.- Geloneze B, Tambascia MA, Pilla VF, Geloneze SR, Repetto EM, Pareja JC.  Ghrelin: a gut-brain hormone: effect of gastric bypass surgery. Obes Surg 2003; 13:17-22;

124.- Rubio MA, Cabrerizo L, Duran A, Aparicio E, Molina L, Diez Valladares L  et al. Efecto de diferentes técnicas bariátricas en las concentraciones de ghrelina, insulina, leptina y gastrina. Revista Española de Obesidad 2003; 1:50-51.

 125.- Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Patchen E  et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight los or gastric bypass surgery. N Engl J Med 2002; 346:1623-1630.

126.- Geloneze B, Tambascia MA, Pareja JC, Repetto EM, Magna LA, Pereira SG. Serum leptin levels after bariatric surgery across a range of glucose tolerance from normal to diabetes. Obes Surg 2001; 11:693-698.

127.- Molina A, Vendrell J, Gutierrez C, Simon I, Masdevall C, Soler J, Gomez JM. Insulin resistence, leptin and TNF-alpha system in morbidly obese women after gastric bypass. Obes Surg 2003; 13:615-621.

128.- Rubino F, Gagner M. Weight loss and plasma ghrelin levels. N Eng J Med 2002; 347:1379-1381.

129.- Diez-Caballero A, Gil MJ, Montero I, Hernández Lizoain JL, Gomez-Ambrosi J, Salvador J et al. Fundus functional integrity determines fasting ghrelin concentrations following bariatric surgery. Obes Surg 2003; 13:250-521.

130.- Vilarrasa N, Broch M, Molina A, Vendrell J, Masdevall C, Soler J, Gomez JM. Leptina, TNF-alfa, IL-6, resistina, adiponectina y ghrelina en obesos mórbidos antes y después de by.pass gástrico. Revista Española de Obesidad 2003; 1:59.

131.- Sarson DL, Scopinaro N, Bloom SR.  Gut hormones changes after jejunoileal (JIB) or biliopancreatic (BPB) bypass surgery for morbid obesity. Int J Obes 1981; 5:471-480.

132.- Sancho V, Trigo MV, Martín-Duce A, Lozano O, Gonzalez N, Villanueva-Peñacarrillo ML, Valverde I. GLP-1 in morbid obesity, before and after restrictive surgery. Obes Surg 2003; 13:574-575.

133.- Marinari GM, Camerini G, Cella F, Scopinaro N, Adami GF. Short-term  changes in serum leptin concentration following biliopancreatic diversion. Obes Surg 2000; 10:442-444.

134.-Fernandez Santiago R, Fernández-Escalante C, Domínguez-Diaz A, Olmedo F, Casado Martín F, Lopez Usero F  et al. The realtionship among ghrelin, leptin and weight loss in patients who underwent satandard biliopancreatic diversión. Obes Surg 2003; 13:556.

135.- Adami GF, Cordera R, Andraghetti G, Camerini GB, Marinari GM, Scopinaro N. Changes in serum ghrelin concentration following biliopancreatic diversion for obesity. Obes Res 2004; 12:684-687.

136.- Corner J, Leibel RL. To eat or not to eat: How the gut talks to the brain. N Engl J Med 2003; 349: 926-928

137.- York AD. Peripheral and central mechanisms regulating food intake and macronutrient selection. Obesity Surgery 1999; 9:471-479.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIGURA 1

 

Representación esquemática de los circuitos periféricos y centrales implicados en el control de la ingesta.  Es posible que este control gire alrededor del ajuste de la cantidad de alimento (calorías) ingerido en cada comida y en el patrón que regula su número, incluyendo los poco conocidos ritmos circadianos controlados por el núcleo supraquiasmático. Este proceso se realiza a través de una serie de circuitos neuronales redundantes y bidireccionales.  

Las señales que detectan el descenso  de energía almacenada en el tejido graso (descenso de leptina/insulina), junto con la secreción de grelina, son procesadas en el núcleo arcuato y moduladas por el núcleo ventromedial, que regula el flujo de información. Ello origina la activación  de la vía orexígena (NPY/AGRP) en el núcleo arcuato, que es transmitida al núcleo paraventricular, núcleo hipotalámico lateral y área perifornical donde compite y antagoniza la ocupación de los receptores MC4 por la a-MSH/CART con la pérdida de acción de los péptidos anorexígenos. Ello origina un medioambiente orexigénico y anabólico secundario a la liberación en estos núcleos de señales moleculares que son integradas en el núcleo del tracto solitario para interpretar la sensación de hambre. La ingesta y la activación de la vía eferente vagal estimula la secreción de insulina pancreática, que permite la lipogésisis en el tejido graso produciendo la acumulación de energía. La llegada de comida al tracto digestivo origina una serie de señales nerviosas orofaringeas (ganglio cervical superior), mecánicas, metabólicas hepáticas y neuroendocrinas (CCK, GLP-1, PYY) que son integradas con las señales hipotalámicas descendentes en el núcleo del tracto solitario, bajo el efecto potenciador de la leptina aumentada tras la ingesta. Estas señales descendentes se originan por el aumento de la insulina y la leptina producida tras el almacenamiento de energía, que actuando sobre los receptores específicos del núcleo arcuato inhiben, junto con el PYY, la vía orexígena (NPY/CART) y activan la producción de los péptidos de la vía anorexígena (POMC-aMSH/CART). La inhibición del NPY permite que los receptores MC4 de los nucleos paraventricular e hipotalámico lateral puedan ser ocupados por la aMSH/CART desapareciendo el efecto de las señales de hambre que permiten al nucleo del tracto solitario percibir la saciedad. En este mecanismo se imbrica la acción de los neurotrasmisores clásicos de los que la serotonina parece fundamental para la percepción de la saciedad, y la noradrenalina para la de hambre. La activación de la vía catabólica transmite información al locus coeruleus el cual aumenta la actividad simpática para, a través de los receptores b3-adrenérgicos, quemar la energía almacenada previamente a través de la termogénesis adaptativa.

 

 

NTS: núcleo del tracto solitario, NDM: núcleo dorsomedial, NRM: núcleo del rafe medio, LC: locus coeruleus, GSC: ganglio cervical superior, NAC: núcleo arcuato, NVM: núcleo ventromedial, NPV: núcleo paraventricular, NHL: núcleo hipotalámico lateral, NSC: núcleo supraquiasmático, 5-HT: serotonina, NORA: noradrenalina, INSR: receptor de insulina, LEPR: receptor de leptina,  Y1R e Y2R: receptor  tipo 1 y 2 del NPY, MC4R: receptor de melanocortina, GHsR: receptor para secretagogos de la hormona de crecimiento, rb3: receptor beta-3 adrenérgico,  NPY: neuropéptido Y, AGRP: proteína relacionada con agouti, POMC: proopiomelanocortina,  a-MSH: hormona estimuladora de melanocitos, CART: tránscrito relacionado con cocaina y anfetamina, PYY: neuropéptido YY, CRH: hormona liberadora de corticotropina, TRH: tirotropina, MCH: hormona concentradora de melanina,  + estimulación,  - (rojo) inhibición o bloqueo.

 

Modificado de  Kalra SP et al.2,  Schwartz MW et al.4, Lustig RH et al.6, Corner J, Leibel RL 136  y York AD137 

 

 

 

 

 
Depósito Legal BI-8989-909
ISSN 1138-252X

Referencia: Miguel Echenique