2006  Número: 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Revisión.

 


 

PROTOCOLO EN EL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS MALIGNOS.

 

Donostia Ospitalea - Hospital Donostia

Osakidetza/Servicio vasco de salud

 

 

Egileak/Autores:

 

 

Neurologia: Miguel Urtasun

Neurorradiologia: Jose Ángel Larrea

Osatek-Unidad Donostia: Jorge Villanúa

Neurokirurgia: Mariano Arrazola

Anatomia Patologikoa: Irune Ruiz - Maite San Vicente

Onkologia Erradioterapikoa: María Victoria Lasa

Onkologia Medikoa: Larraitz Egaña

Koordinatzailea: Mariano Arrazola

 

Lege gordailua/Depósito Legal: SS-114/05

 

 



 

1. INTRODUCCIÓN

Con el término genérico de ¨glioma maligno¨ se incluyen una serie de tumoresglioblastoma multiforme (GBM), astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma

anaplásico (OA)- que tienen en común su origen glial, la localización predominante supratentorial, la alta capacidad de infiltrar el tejido cerebral circundante

y la imposibilidad de ser curados, en la mayoría de los casos, con los tratamientos actuales que, hasta hace poco tiempo eran los mismos para todos ellos. El GBM

es el tumor más frecuente y el más agresivo con una sobrevida media de 10-12

meses, mientras que el AA y OA suelen aparecer en edades más tempranas, menos

de 50 años, y tener una sobrevida media de alrededor de 24 meses. La incidencia

de los gliomas malignos es de 3,8 casos por 100.000 habitante/año. Por causas

poco claras, su incidencia parece haber aumentado, sobretodo en la población

mayor de 65 años.

 

El tratamiento de los tumores cerebrales debe ser entendido como una actividad

que requiere el trabajo coordinado de diferentes especialistas y que aborde de

forma integral todas las necesidades del paciente. Para que esto pueda llevarse a

cabo es necesario la existencia de un grupo de trabajo multidisciplinar formado

por especialistas en: anatomía patológica, neurocirugía, neurología, neuroradiología, oncología médica y radioterapia, con formación específica en tumores cerebrales y que utilice como herramienta de trabajo un protocolo común que unifique los criterios de diagnóstico y tratamiento. El protocolo debe ser un instrumento versátil que permita su adaptación a los avances científicos a medida que

se vayan produciendo y a las necesidades específicas de cada paciente en particular.

 

Este protocolo se ha realizado de forma consensuada entre las distintas especialidades que intervienen en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con gliomas malignos en el Hospital Donostia.

 

2. DIAGNÓSTICO DE LOS GLIOMAS MALIGNOS

El diagnóstico se basa en la historia clínica, la exploración física y las exploraciones complementarias.

 

Historia Clínica:

-Identificación del paciente: nombre, nº de historia, edad, sexo.

-Médico responsable.

-Información clínica relevante.

-Enfermedad actual: síntomas y evolución cronológica.

-Antecedentes personales (precisando la existencia de intervenciones o

tratamientos previos).

-Antecedentes familiares.

 


 

Exploración física:

 

Signos de alarma que deben hacer sospechar la existencia de un tumor cerebral:

 

· Trastorno motor ó sensitivo hemicorporal, del lenguaje, de la marcha, intelectual o cambio de conducta que progrese en el curso de días, semanas o meses.

· Epilepsia focal o que aparece después de los 25 años.

 

·

Cefalea inexplicada de aparición reciente y sobre todo que se acompaña de

trastornos neurológicos: cambios de conducta con bradipsiquia, signos neurológicos de déficit, o que se acompaña de otros signos de hipertensión

intracraneal: vómitos y edema de papila en el fondo de ojo.

 

Exámenes complementarios:

· Hemograma y coagulación

· Bioquímica, enzimas hepáticos y función renal

· Rx de Tórax

· TAC/RNM

· Biopsia

 

3. PROTOCOLO RADIOLÓGICO DE TUMORES GLIALES DE ALTO GRADO DE

MALIGNIDAD

A) INFORMACIÓN CLÍNICA

 

Fecha de realización de la prueba de imagen (TAC,RM)

 

-Información clínica relevante:

Antecedentes de interés radiológico (existencia de manipulación dental

previa con o sin profilaxis antibiótica).

Estudios previos de imagen (TAC, RM).

-Consentimiento informado y cuestionario.

B) DIAGNÓSTICO INICIAL

 

TAC y RM - papel complementario:

 

TAC: a)

b)

c)

d)

Pacientes inestables.

Detección de calcificaciones.

Identificación de lesiones de calota.

Estudio de componente hemorrágico hiper-agudo.

RM: a)

b)

Mayor resolución en la identificación de tejido anormal-visualiza

mejor lesiones isodensas en TAC.

Caracteriza mejor la captación tumoral y el edema asociado.

 


 

c)

Permite analizar los estadios agudo, subagudo y crónico del com

ponente hemorrágico.

 

Ante un paciente con síntomas sospechosos de neoplasia cerebral, se procederá

mediante el siguiente algoritmo:

 

 

C) BIOPSIA ESTEROTÁXICA

 

Si el caso se estima tributario del procedimiento.

Mediante TAC: cuando la lesión captante sea identificable mediante esta técnica.

Mediante RM: cuando la lesión tenga un comportamiento infiltrante y el área de

 

 

captante- de mayor celularidad - perfusión sólo sea identificable por esta técnica.

 

D) SEGUIMIENTO POSTQUIRÚRGICO

 

TAC - posquirúrgica precoz - si mala evolución en primeras 12-24 h.

RM - posquirúrgica Gadolinio en las primeras 48-72 h tras cirugía.

Si Identificación precoz de área nodular captante sospechosa de corresponder a resto tumoral- confirmación con RM perfusión.

 


 

Si RCBV normalizado x >2,25 recidiva alto grado.

 

Si RCBV normalizado x <2,25 cambios posquirúrgicos.

 

E) SEGUIMIENTO POSTQUIRÚRGICO-POSTRADIO-QUIMIOTERAPIA

 

RM - posquirúrgica-post-radioterapia Gadolinio al final de la radioterapia.

 

Si Identificación de un área nodular captante sospechosa de corresponder a

resto tumoral- confirmación con RM perfusión.

 

Si RCBV normalizado x >2,25 recidiva alto grado.

 

Si RCBV normalizado x <2,25 cambios posquirúrgicos.

RM - posquirúrgica-post-radioterapia Gadolinio cada 4 meses tras finalizar tratamientos si no existe empeoramiento clínico evidente.

 

Si Identificación de un área nodular captante sospechosa de corresponder a

resto tumoral- confirmación con RM perfusión.

 

Si RCBV normalizado x >2,25 recidiva alto grado.

 

Si RCBV normalizado x<2,25 cambios radionecrosis proliferativa.

Abreviaturas

 

TAC: Tomografía axial computadorizada

RM: Resonancia magnética

RCBV: Relative Cerebral Blood Volume (Volumen Sanguíneo Cerebral Relativo)

 

4. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LOS GLIOMAS MALIGNOS

La cirugía cumple dos misiones fundamentales en el manejo de los pacientes con

gliomas malignos. Permite establecer su diagnóstico y representa el primer acto

terapéutico al eliminar masa tumoral. Actualmente, no hay ningún otro procedimiento médico que sea superior a la cirugía para establecer el diagnóstico y grado

del glioma. Sólo en casos excepcionales (imposibilidad de realizar una biopsia,

mal estado general del paciente) debería procederse a tratar un tumor cerebral

sugestivo de glioma maligno sin diagnóstico histológico.

 

El impacto en la sobrevida de la cirugía radical de los gliomas malignos es controvertido y no hay ningún estudio definitivo que lo apoye. Esto, junto con el mal

pronóstico de estos tumores, ha llevado a realizar biopsias diagnósticas en casos

en los que se podía contemplar una exéresis más amplia del tumor. Sin embargo,

creemos que la mejor forma de tratar un glioma cerebral es su extirpación completa. Esta actitud conlleva para el paciente una mayor probabilidad de mejoría

 


 

clínica y otorga un periodo adicional de tiempo para poder hacerse otros tratamientos.

 

Sin embargo, si la extirpación completa se prevé imposible, es preferible

hacer una biopsia que una exéresis parcial, que suele comportar una mayor tasa

de complicaciones y no alarga la sobrevida de los pacientes ni su calidad de vida.

 

INDICACIONES EN LA CIRUGÍA DE GLIOMAS MALIGNOS

 

La indicación quirúrgica de pacientes con gliomas malignos se debe basar normalmente en el contexto clínico del paciente, valorando la edad, historia médica, síntomas, localización y extensión tumoral, diagnóstico histológico de sospecha, experiencia quirúrgica del equipo, medios técnicos disponibles y factores

individuales, familiares y sociales del paciente.

 

Las indicaciones quirúrgicas de intervenir a pacientes con gliomas malignos deben

estar realizadas por el equipo quirúrgico. En principio, no se considera la edad

como una limitación quirúrgica en aquellos pacientes que presenten un Karnofsky

superior a 70. Tampoco existirá una contraindicación quirúrgica en los pacientes

cuyo Karfnoski bajo esté relacionado con el efecto de masa ejercido por el tumor.

En relación con los tumores localizados en el hemisferio dominante se mantendrán, en principio y siempre que se dispongan de los medios técnicos necesarios

para respetar zonas elocuentes, las mismas indicaciones quirúrgicas que para los

tumores de los hemisferios no dominantes.

 

Sin embargo, no se considerarán como quirúrgicos aquellos tumores que presentan una extensión considerable sobre la línea media o que infiltran el sistema ventricular. Igualmente, los tumores con localización primaria en los ganglios de la

base y tronco cerebral tampoco se considerarán como quirúrgicos.

 

INDICACIONES DE BIOPSIA ESTEREOTÁXICA EN GLIOMAS MALIGNOS

 

El objetivo de la biopsia estereotáxica es el diagnóstico patológico preciso de las

lesiones intracraneales, realizado de la manera más sencilla y segura para los

enfermos. Para ello, se deben seguir las siguientes normas generales:

 

-Localización previa de las lesiones en TC.

 

-Realización de las intervenciones en quirófano.

 

-Empleo de anestesia local en la mayoría de los casos y siempre que las condiciones del enfermo lo permitan.

 

-Confirmación patológica intraoperatoria del objetivo. No se trata de filiar la

 

lesión en ese momento si no de confirmar que se está biopsiando el tejido

 

patológico que se había localizado previamente.

 


 

-Evitar el deterioro de las muestras y trasladarlas con rapidez al anatomopatólogo. La interrelación entre patólogos y neurocirujanos es fundamental para

conseguir diagnóticos precisos.

 

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS ENFERMOS

 

Los criterios empleados para seleccionar a los enfermos que se van a intervenir

son:

 

-Enfermos con lesiones cuyo acceso quirúrgico se haya considerado difícil y

posiblemente ineficaz.

 

-Lesiones situadas en zonas cuya resección conlleve un déficit neurológico residual importante y en las que se sospeche que dicha resección no contribuya de

manera significativa a la curación.

 

-Enfermos con importantes contraindicaciones médicas para ser intervenidos

mediante craneotomía convencional y en los que dicho procedimiento se aplique preferentemente con criterios diagnóticos.

 

-En aquellos casos en los que se ha pretendido diagnosticar una lesión y el procedimiento quirúrgico abierto no ofrecía posibilidades de mejoría o curación.

 

-En los casos con lesiones cuyo diagnóstico histológico puede variar el manejo

terapéutico posterior.

 

-Se descartan para la realización de biopsia estereotáxica las lesiones que presentan una importante vascularización así como las lesiones situadas a nivel de

la cisura de Silvio, seno cavernoso o entre las grandes venas cerebrales.

 

REINTERVENCIÓN DE GLIOMAS MALIGNOS

 

En las reintervenciones de gliomas malignos se debe individualizar cada caso concreto.

 

En este sentido, habría indicación de reintervenir a aquellos pacientes jóvenes

con un Karnofski alto que han respondido bien (con una supervivencia mayor a 1

año) después de la primera cirugía, radioterapia y/o quimioterapia, y que presentan una recidiva tumoral cuya exéresis permita alargar la supervivencia del

paciente a la vez que posibilita la aplicación de quimioterapia intersticial mediante implantes de carmustina (Gliadel) tras la resección de los gliomas recurrentes.

 

Sin embargo, no habrá indicación de reintervenir a aquellos pacientes mayores

que presentan una recidiva tumoral a los 4-6 meses de una cirugía con resección

radical y posterior radioterapia.

 

En las reintervenciones es necesario diferenciar entre astrocitomas anaplásicos y

glioblastomas, después de que se ha demostrado que los pacientes con astrocito

 


 

mas anaplásicos pueden sobrevivir hasta 83 semanas después de la reintervención, mientras que los pacientes con un glioblastoma sobreviven solamente 10

semanas. Además, los astrocitomas anaplásicos responden mejor a futuros tratamientos.

 

Asi, los criterios para reintervenir un glioma maligno serían: presencia de un masa

tumoral que produzca síntomas, que se pueda realizar una exéresis macrocópicamente total, edad por debajo de los 60 años y Karnofski superior a 70.

 

Igualmente, las reintervenciones se deben considerar sólo cuando puedan ser

seguidas por algún otro tratamiento como quimioterapia, inmunoterapia o terapia génica.

 

5. PROTOCOLO DE INFORME ANATOMOPATOLÓGICO ASTROCITOMAS Y

OLIGODENDROGLIOMAS

A) INFORMACIÓN CLÍNICA

 

1. Fecha de realización de la biopsia/resección.

2. Información clínica relevante.

a) Antecedentes de interés/duración de los síntomas, biopsias previas, SNC,

diagnósticos previos, de radiación o radiocirugía, familiar de cáncer

 

o tumoral primarios del SNC.

b) Procedimiento quirúrgico (biopsias, esterotáxicos, resección total, subtotal

o parcial)

.

c) Hallazgos en el acto quirúrgico.

d) Localización anatómica de la muestra.

Cerebro, especificando lóbulo, ganglios basales, talamo, hipotálamo, áreas

supraselares. Cerebelo, especificando lóbulo, línea media o lateral, ángulo

pontocerebeloso, ventrículos, tronco cerebral, médula espinal.

 

B) EXAMEN MACROSCÓPICO

 

Material remitido

 

a) Estado de fijación (grado y tipo de fijador).

 

b) Tamaño de la resección en dimensiones o volumen aproximado. Nº de cilindros.

 

c) Aspecto macroscópico (color, textura, superficie de corte, hemorragia,

necrosis,…).

 


 

d) Tejido remitido para examen microscópico: El material se incluye habitualmente en su totalidad a excepción del utilizado en estudio por congelación,

 

o estudios especiales. Es un imperativo disponer de material no congelado

para el diagnóstico definitivo ya que el artefacto de congelación puede

hacer el diagnóstico muy dificultoso o imposible.

e) Estudios especiales: Puede ser necesario dividir el tejido de la biopsia /

resección para los siguientes procedimientos:

 

1. Extensiones citológicas.

2. Estudios en congelación (biopsias peroperatorias).

3. Estudios de microscopía electrónica (inclusión en glutaraldehido al 3%).

4. Otros estudios (microbiología, citometría de flujo, citogenética).

5. Material congelado (si es posible almacenado a -70ºC) para posibles

futuros estudios de diagnóstico molecular.

C) EXAMEN MICROSCÓPICO

 

1. Tipo histológico (clasificación de la OMS/WHO).

TUMORES ASTROCITARIOS

 

-Astrocitoma difuso

Astrocitoma fibrilar

Astrocitoma protoplásmico

 

 

Astrocitoma gemistocítico

-Astrocitoma anaplásico

-Glioblastoma

 

 

Glioblastoma de células gigantes

Gliosarcoma

 

 

-Gliomatosis cerebrii

-Tumores glioneuronales

-Astrocitoma pilocítico

-Astocitoma pilomixoide

-Astrocitoma pleomórfico

-Xantoastrocitoma pleomórfico

-Astrocitoma subependimario de células gigantes

-Astrocitoma desmoplásico infantil

-Glioma cordoide del III ventrículo


 

TUMORES OLIGODENDROGLIALES

 

-Oligodendroglioma

Oligodendroglioma anaplásico

Gliomas mixtos

 

 

Oligoastrocitoma

Oligoastrocitoma anaplásico

 

2.

Grado histológico (Sistema de gradación de la OMS/WHO)

El criterio de gradación está basado en la anaplasia.

GRADO DE DESIGNACIÓN WHO. CRITERIOS HISTOLÓGICOS

 

I Astrocitoma pilocítico

II Astrocitoma difuso Mínima hipercelularidad y anaplasia.

Pocas o ninguna mitosis.

III Astrocitoma anaplásico Hipercelularidad moderada con

anaplasia y mitosis frecuentes.

Proliferación microvascular posible.

IV Gliobastoma multiforme Hallazgos de astrocitoma anaplásico

más necrosis.

 

GRUPO TIPO Grado I Grado II Grado III Grado IV

ASTROCITOMA Subependimario

de células gigantes X

Pilocítico X

Pilomixoide X

Xantoastrocitoma

pleomórfico X

Desomoplásico

infantil

X

Difuso X

Anaplásico X

Glioblastoma X

OLIGODENDROGLIOMAS De bajo grado X

Anaplásico X

OLIGOASTROCITOMAS De bajo grado X

Anaplásico X

 


 

3.

Extensión local

4.

Imágenes adicionales

Inmunohistoquímica, incluyendo marcadores de proliferación.

Depósitos de hemosiderina.

Calcificación.

Formación de microquistes.

Presencia de gemistocitos.

Presencia de cuerpos granulares.

 

 

5.

Resultados de estudios especiales

6.

Comentarios

Correlación con diagnóstico intraoperatorio.

Correlación con biopsias previas.

Correlación con información clínica/radiológica.

Si el tumor no puede tipificarse o gradarse, se explicará el motivo intentan

do correlacionar -hasta donde sea posible- los hallazgos morfológicos con el

resto de datos clínicos.

 

6. TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO EN GLIOMAS.

Introducción

 

Los gliomas precisan una aproximación terapéutica multidisciplinar, para conseguir optimizar el tratamiento a seguir. Las radiaciones ionizantes forman parte del

tratamiento de los procesos neoplásicos cerebrales. Su utilización y eficacia varían en función de factores asociados al tumor, al paciente y a la estrategia terapéutica.

 

Generalidades

 

El objetivo consiste en administrar una dosis homogénea sobre el volumen tumoral, (ICRU-50), con un gradiente importante de dosis en tejido sano.

 

La definición de volúmenes se realiza en función de: exploración clínica, hallazgos radiológicos (mejor con RMN para diferenciar más claramente el tumor del

tejido normal, especialmente en secuencias T2 y flair, pero en radioterapia el TAC

es esencial para reconstruir en 3-D y diseñar el cálculo de dosis adecuado), hallazgos quirúrgicos, historia natural del tumor, patrones de diseminación, finalidad

del tratamiento radical vs paliativo y órganos críticos limitantes de dosis.

 


 

Las unidades habituales de tratamiento son los aceleradores lineales y se realiza

normalmente con fotones de baja o alta energía.

 

Se utilizan planificadores tridimensionales que elaboran diseños de tratamiento

con distribuciones de dosis adecuadas y optimizan el ángulo de incidencia, conformación y peso de de los diferentes haces. Se realizan histogramas dosis volumen (HDV), del CTV, PTV y las estructuras limitantes de dosis.

 

Las técnicas incluyen irradiación holocraneal, del neuroeje y localizada. En casos seleccionados, se indica radiocirugía esterotáxica y radioterapia esterotáxica fraccionada.

 

TRATAMIENTO

 

Introducción

 

El tratamiento estándar de los gliomas malignos, según la NCCN, consiste en cirugía con la máxima resección posible y radioterapia complementaria.

 

La eficacia de la RT en el control de estos tumores no es tan obvia, aunque ha

sido probada en diferentes ensayos aleatorizados. La administración de dosis

entorno a 60 Gy con fraccionamiento convencional en 6 semanas es la pauta

estándar. Los incrementos de dosis no han modificado de momento la supervivencia de forma significativa.

 

En Radioterapia la evolución del tratamiento de los gliomas malignos conduce en

la actualidad a seleccionar el volumen de tejido localizado a tratar, evitando la

irradiación total del cerebro.

 

El tratamiento sobre volúmenes parciales incluye en la irradiación el tejido

correspondiente al tumor realzado por el contraste en el TAC y un área de 3 cm

 

o el tumor evidenciado en el T2 de la RMN y un margen de 2 cm, respetando mejor

la tolerancia de los tratamientos Rt administrados y los patrones de crecimiento

e infiltración descritos.

A pesar de las mejoras introducidas y del mayor conocimiento actual de la radio-

biología del tejido, los resultados son pobres. Por ello, se impulsan estudios de

escalada de dosis, con mejoras en la conformación, se asocian agentes como el

temodal para incrementar resultados y se intentan tratamientos con fraccionamiento alterado (los fraccionamientos acelerados han mostrado alguna ventaja en

casos de astrocitoma anaplásico).

 

La radiobiología del tejido nervioso nos indica que la toxicidad se expresa más en

relación al fraccionamiento utilizado que respecto a la dosis total administrada y

aparece de forma diferida en el tiempo, siendo la toxicidad la limitante de la

dosis a administrar.

 


 

Astrocitoma anaplásico y Glioblastoma Multiforme

 

Tras conseguir la máxima resección posible se administra RT y se valorará Qt en

pacientes seleccionados.

 

El volumen de tratamiento RT incluirá:

 

-GTV: área de contraste + 2-3 cm.

-CTV: 2-3 cm.

-PTV: CTV + margen de seguridad.

D: 60-64 Gy a 1.8/2 Gy por sesión, 5 sesiones a la semana.

Si el IK es inferior al 70% o el tamaño o localización tumoral limitan la indicación

radical, se valorará indicación de tratamiento RT paliativo, habitualmente a una

dosis de 30 Gy en 2 semanas.

Los ensayos con hiperfraccionamiento D: 81.6 Gy a 1.6 Gy/ 2 sesiones/día, no han

 

conseguido modificar la supervivencia.

 

La escalada de dosis con Radiocirugía o con BRT tras RT externa, pueden proporcionar ventajas terapéuticas en algún paciente seleccionado, incrementando también la toxicidad (Fase II de la RTOG).

 

Astrocitoma Pilocítico

 

La cirugía con resección completa consigue la curación.

 

En caso de resección incompleta, persistencia de síntomas, enfermedad residual,

escasa capacidad de seguimiento o si no fuese posible la reintervención, se valoraría RT.

 

Se administran:

 

CTV: GTV + 1-2 cm.

 

PTV: CTV + margen de seguridad.

 

D: 50-54 Gy a 1.8/2Gy/sesión.

Actualmente se están publicando series cortas de tratamientos con radiocirugía.

 

Astrocitomas de bajo grado no pilocíticos

 

Se valorará tratamiento radioterápico cuando se produzca un incremento (o persistencia) del tamaño tumoral no operable y con síntomas, en caso de clínica neurológica de nueva aparición, crisis epilépticas refractarias o evidencia de cambio

de grado.

 


 

Los campos de tratamiento cubrirán la lesión preoperatoria más margen:

 

CTV: GTV+ 2 cm.

 

PTV: CTV + margen.

 

Dosis postoperatorias: 50-55 Gy a 1.8/2 Gy/sesión.

 

Dependiendo del componente de oligodendroglioma se puede valorar QT, sobre

todo en recidivas, progresiones o cambio de grado.

 

Oligodendroglioma

 

El manejo del oligodendroglioma o del oligodendroglioma mixto es parecido al de

los astrocitomas de bajo grado.

 

En caso de tumores pequeños, asintomáticos o lesiones completamente resecadas,

se realizará seguimiento estrecho. Reservaremos la RT para lesiones no quirúrgicas

cuando exista sintomatología, o a resecciones incompletas con síntomas.

 

Se administran D:50-54Gy a un fraccionamiento convencional de 2Gy por sesión.

 

El oligodendroglioma anaplásico es más agresivo pero su evolución algo más favorable que del GBM. El tratamiento consiste en conseguir la mayor resección posible seguido de RT.

 

CTV: GTV + 2-3 cm

 

PTV: CTV + margen

 

D: 60 Gy a 1.8/2 Gy/sesión

Los oligodendrogliomas muestran una especial sensibilidad a la QT, apreciándose

respuesta en lesiones anaplásicas. En los de bajo grado no está tan clara la ventaja terapéutica.

 

Gliomas de tronco

 

Corresponden a un grupo de patología poco frecuente. Suponen cerca del 5% de

los gliomas, pero tienen trascendencia por su mayor incidencia en la infancia y su

difícil manejo. Actualmente se considera esencial disponer de un conocimiento

exacto de la histología. Las diferentes entidades implicadas requieren manejos

clínicos distintos y presentan pronósticos diferentes, por ejemplo abscesos, neurofibromatosis, placas desmielinizantes o MAV. Entre las neoplasias, la mayoría

son astrocitomas de bajo grado y el resto astrocitomas de alto grado y ependimomas.

 

La radioterapia puede mejorar o estabilizar las disfunciones neurológicas.

Ocasionalmente mejora la supervivencia.

 


 

El volumen de tratamiento se definirá en las imágenes T2 de la RMN y con ayuda

del BEV, en el planificador.

 

Para evitar el secundarismo, sobre todo en los niños, se recomienda tratarlos con

técnicas de alto gradiente de dosis como la radioterapia esterotáxica fraccionada

 

o la IMRT.

La dosis suele ser de 54 Gy a 1.8 Gy/sesión.

 

Abreviaturas

 

ICRU: International Comision on Radiation Units and measurements

HDV: Histograma dosis volumen

GTV: Volumen tumoral macroscópico

CTV: Volumen tumoral clínico

PTV: Volumen tumoral planificado

BEV: Visión virtual del haz

BRT: Braquiterapia

IMRT: Radioterapia con intensidad modulada de dosis

NCCN: National Comprehensive Cancer Network

EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer

RTOG: Radiation Therapy Oncology Group

GBM: Glioblastoma Multiforme

IK: Indice de Karnofsky

 

7. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN GLIOMAS DE ALTO GRADO

GLIOBLASTOMAS MULTIFORMES (GBM) Y ASTROCITOMAS ANAPLÁSICOS (AA)

 

El objetivo de la quimioterapia (QT) adyuvante cuando la combinamos con la cirugía y la radioterapia (RT) debe ser el aumento de la supervivencia.

 

Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha ofrecen resultados contradictorios.

A lo sumo, parece haber una tendencia hacia un pequeño beneficio. Para analizar

la magnitud del beneficio en la supervivencia se han hecho dos metaanálisis por

separado, comparando la RT con/sin quimioterapia (generalmente con nitrosoureas), que evalúan cada uno de ellos unos 3.000 pacientes. En ambas, se ha visto

que la QT adyuvante aporta un beneficio modesto en la supervivencia en pacientes con gliomas de alto grado recién diagnosticados. El beneficio absoluto de la

supervivencia a 1 año es de un 6% (de 40 a 46%). Si la supervivencia de los GBM

tras la cirugía + RT es de unas 36 semanas, añadiendo la QT puede llegar a ser de

40-50 semanas. Estas cifras son algo mayores en los pacientes con AA.

 


 

El beneficio de la terapia combinada frente a la monoterapia no está demostrada. La mayoría de los estudios comparan nitrosoureas con/sin cisplatino o PCV.

 

La procarbacina parece igual de efectiva que las nitrosoureas.

 

La temozolomida es una agente alquilante activo por vía oral, muy bien tolerado

y con pocos efectos secundarios. En adyuvancia, e, se ha visto que simultánea a

la RT, sigue siendo segura y bien tolerada. Recientemente, se ha presentado el

ensayo fase 3 sobre 573 pacientes que compara este mismo esquema frente a sólo

RT, y en el que la terapia combinada consigue incrementar la progresión libre de

enfermedad de 5 a 7,2 meses y la supervivencia de 12 a 14 meses de forma significativa; la principal toxicidad ha sido la hematológica, observándose un máximo de toxicidad G ( 3-4) de un 16%. Por su buena tolerancia y fácil administración, es un fármaco que podría ser aplicable en pacientes > 65 años, que tienen

un peor pronóstico y que además asocian comorbilidad frecuentemente. Estudios

pequeños no randomizados dirigidos a este subgrupo de pacientes en especial,

han mostrado que en aquellos con un performance status >70%, dándolo después

de la RT, además de ser bien tolerado y seguro, se obtiene una supervivencia

mayor que sólo con la RT. Estos resultados deberían de ser confirmados en estudios randomizados y más amplios, pero reafirman la baja toxicidad de la medicación, incluso en pacientes mayores.

 

La generalización de estos resultados es incierta. La tolerancia del fármaco, la

calidad de vida y la mejoría del nivel cognitivo son fundamentales en este tipo de

pacientes con un pronóstico tan malo a corto plazo. La tolerancia tanto a las

nitrosoureas como a la procarbacina y la temozolomida sabemos que es buena,

pero la calidad de vida y la mejoría del nivel cognitivo no se ha analizado de

forma rigurosa en la mayoría de estos estudios.

 

Recomendaciones

 

La quimioterapia adyuvante se puede ofrecer a todo aquel paciente que tras la

cirugía va a recibir un tratamiento de radioterapia adyuvante, adviertiéndole del

beneficio marginal.

 

El tratamiento recomendado sería de:

 

-RT seguida de temozolamida 150-200 mg/m2 x 5 días cada 4 semanas x 6

ciclos. Como alternativa a la temozolamida, como segunda opción, recomendamos carmustina (150 a 200 mg/m2 cada 6 semanas).

 

-En pacientes diagnosticados de GBM, nuestra recomendación es de temozolomida 75 mg/d + RT seguido de temozolomida 150-200 mg/m2/día x 5 cada 28

días x 6 ciclos. La temozolomida sola se comenzará un mes después de finalizar

la radioterapia. Durante el tratamiento concomitante es recomendable realizar

profilaxis con cotrimoxazol 400 mg/d o pentamidina inhalada durante la primera

 


 

y quinta semana de RT, sobre todo si llevan glucocorticoides como tratamiento

concomitante.

 

OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS

 

Se sabe que son tumores especialmente sensibles, con un índice de respuestas de

entre el 60-70%, con respuestas completas del 14-60%. Lo que no está claro es el

momento de su uso, si como adyuvante a la cirugía o en la recidiva. Tampoco está

claro si, en caso de darlo en adyuvancia, en qué momento darlo: antes o después

de la radioterapia o bien sola. Todo ello tratando de evitar toxicidad crónica a

enfermos con supervivencias potencialmente largas. En cualquier caso, parece

que la terapia combinada con radioterapia como tratamiento complementario a

la cirugía puede ser ventajosa. Actualmente hay dos estudios comparativos para

intentar aclarar este punto.

 

El esquema más empleado es la poliquimioterapia con PCV (Procarbazina, CCNU

 

o lomustina y Vincristina)

Recomendaciones

 

Hasta la publicación de los últimos resultados, proponemos realizar QT con PCV

como tratamiento complementario después de la radioterapia.

 

PCV

 

CCNU: 110 mg/m2 v.oral, día 1.

 

Procarbazina: 60 mg/m2 v. Oral, d 8-21.

 

Vincristina 1,4 mg/m2 (max 2 mg) v. E.v, d 8 y 29.

 

Este esquema se repite cada 6 semanas. El número de ciclos a administrar no está

definido. La mayoría de estudios recomiendan administrar entre 3 y 6 ciclos.

 

QUIMIOTERAPIA EN GLIOMAS DE ALTO GRADO RECURRENTES

 

GBM y AA

 

Las tasas de respuesta (completa + parcial+ estabilizacion) están en torno al 40%.

En general, los AA tienen una mayor tasa de respuestas que los GBM. Sin embargo, ningún agente quimioterápico ha aumentado claramente la supervivencia global. La temozolomida ha demostrado una mejoría en la supervivencia libre de

progresión y en el estado neurológico y calidad de vida en aquellos pacientes que

no progresan en un estudio alentador fase II en AA.

 


 

Sin embargo, no se analizó supervivencia global. De la misma manera, en otro

ensayo clínico en GBM, en el que se la comparaba con procarbacina, demostró un

mayor intervalo libre de progresión y una mejoría en el estado neurológico (significativos). En este estudio, la supervivencia libre de progresión era el objetivo

primario, no la supervivencia global. Con todo, el beneficio de esta droga es marginal.

 

Recomendaciones

 

Tras descartar previamente cualquier otra maniobra local, se puede aplicar temozolomida a todo aquel paciente con GBM o AA recurrente que tenga un buen performance estatus (IK>70% o ECOG igual o inferior a 2), advirtiéndole de ese beneficio marginal y de los posibles efectos secundarios.

 

La dosis a administrar será de 200 mg/m2/d x 5 cada 28 días. En caso de haber

recibido RT previa, el primer ciclo es recomendable iniciarlo a dosis de 150 mg/m2

y en caso de no presentar toxicidad hematológica/no hematológica superior a

grado 2, se puede aumentar la dosis a 200 mg/m2 en los posteriores ciclos.

 

OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS RECURRENTES O GLIOMAS DE BAJO GRADO

QUE HAN PROGRESADO A ALTO GRADO

 

Los oligodendrogliomas o los oligoastrocitomas mixtos que han progresado a anaplásicos son tumores altamente quimiosensibles. El esquema de QT más analizado y demostrado en la recurrencia es la poliquimioterapia con PCV, aunque cada

vez hay más estudios con temozolomida tanto en segunda línea tras progresar a

PCV como en primera línea. Todos estos estudios son fase 2, pero los que evalúan el esquema PCV son habitualmente más grandes. No hay ningún estudio que

compare directamente PCV con temozolomida. El principal inconveniente de la

QT con PCV es la mielosupresión acumulativa, la anorexia y la pérdida de peso.

 

Recomendaciones

 

Como primera opción recomendamos PCV:

 

C: CCNU o Lomustina: 110 mg/m2 Día 1, v. oral

P: Procarbazina 60 mg/m2 días 8-21 v. oral

V: Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) d 8 y d 29, v. endovenosa

Este esquema se repite cada 6 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos.

Como segunda opción, en caso de toxicidad hematológica/no hematológica o intolerabilidad a PCV o recurrencia del tumor tras QT con PCV, recomendamos

Temozolomida, a dosis de 150-200 mg/m2/dx 5 cada 28 días. La duración del tratamiento no está determinada.

 


 

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Depósito Legal BI-8989-909
ISSN 1138-252X

Referencia: Miguel Echenique