2008   Número: 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Original.

 

 

 

FACTORES PRONÓSTICO EN LOS OLIGODENDROGLIOMAS.

 

 

M. Arrazola Schlamilch* , I. Ruiz Diaz**, L. Egaña Otaño***, A. Bollar Zabala*, E. Urculo Bareño*

 

*Servicio de Neurocirugía. Hospital Donostia. San Sebastián.

**Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Donostia. San Sebastián.

***Servicio de Oncología Médica. Hospital Donostia. San Sebastián

 

INTRODUCCIÓN

Los oligodendrogliomas constituyen un grupo de gliomas infiltrantes poco frecuentes y que representan entre 4 y el 15 por ciento de los gliomas. Sin embargo, en los últimos años se ha visto un aumento en su incidencia. Este aumento se ha relacionado tanto con el incremento de los conocimientos histológicos como en los avances en el diagnóstico por resonancia magnética.

Así, vemos como los recientes avances en el diagnóstico por imagen, técnica quirúrgica, biología molecular, quimioterapia y radioterapia han supuesto una mejoría en el tratamiento y pronóstico de estos tumores. Sin embargo, no existe un acuerdo general entre los diferentes autores sobre los factores que intervienen en el pronóstico de estos tumores.

En la Tabla 1, se expone una lista de los diferentes factores que se han relacionado con el pronóstico de estos tumores como son la edad, clínica, características radiológicas, exéresis quirúrgica así como las características histológicas y moleculares.

De forma general, tendrían mejor pronóstico aquellos pacientes jóvenes, con tumores localizados a nivel frontal, que debutan con crisis comiciales, presentan calcificaciones en la radiología y se les practica una exéresis completa, presentando características patológicas de bajo grado, LOH (pérdida de heterocigosidad) de 1p/19q y VESI (índice vasculo-endotelial de superficie) menor de 15.

Por el contrario, edad avanzada, localización temporal o diencefálica, captación de contraste, bajo Karnofsky, extirpación quirúrgica parcial, alto grado tumoral y características moleculares como mutación de TP53, amplificación de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y deleción en las regiones cromosómicas 10q y/o p16/CDKN2A serían factores de mal pronóstico.

A continuación se revisan y valoran de forma individual los diferentes factores que intervienen en el pronóstico de los oligodendrogliomas.

 

16.1 EDAD.

La edad está considerada como uno de los factores pronósticos más importantes en la supervivencia de los oligodendrogliomas, sin embargo no existe un criterio único entre los diferentes autores para definir ¨ edad joven ¨ (21, 40, 45, 50 años).

En este sentido, los pacientes adultos menores de 20 años en el momento de la cirugía presentan un mejor pronóstico que aquellos pacientes de mayor edad. Westergaard y cols. en un trabajo realizado con 96 pacientes observan que los pacientes mayores de 60 años presentaban una supervivencia media de 13 meses frente a una supervivencia media 17 años en los menores de 20 años. Igualmente, en un trabajo realizado por Giannini y cols. un 75% de los pacientes menores de 30 años presentaban una supervivencia de 10 años frente a los pacientes mayores de 50 años en los que sólo un 21% sobrevivían más de 10 años.

Por otra parte, no se han encontrado diferencias de supervivencia entre ambos sexos no pudiendo ser considerado por lo tanto como un factor pronóstico.

 

16.2 CLÍNICA.

La mayoría de los autores consideran que la presentación clínica con crisis comiciales es un dato de buen pronóstico. Igualmente, la ausencia de focalidad neurológica y cefalea (como signo de hipertensión intracraneal) en el momento del diagnóstico se relaciona con una mayor supervivencia frente a aquellos pacientes con déficits neurológicos. Daumas-Duport y cols. observaron que aquellos pacientes que debutaban con focalidad neurológica tenían una supervivencia media de 2,5 años frente a los 11 años de supervivencia en los pacientes sin déficits. Por otra parte, diferentes autores relacionan el Karnofsky que presentan los pacientes a la semana de la cirugía con el pronóstico tumoral, de forma que aquellos enfermos con un Karnofsky mayor de 80 tendrían un mejor pronóstico.

Sin embargo, Kang y cols en un estudio realizado en 2005 no consideran el inicio con crisis comiciales, la duración de los síntomas y los déficits neurológicos como factores pronósticos significativos. Por el contrario, la edad joven, ausencia de cefalea preoperatoria y un Karnofsky postoperatorio alto si serían factores de buen pronóstico.

Hamlat y cols. (2005) relacionan la duración de los síntomas antes de establecer el diagnóstico con la existencia de anomalías cromosómicas, observando que los pacientes con polisomía presentaban una menor duración en los síntomas (5 meses) frente a los enfermos que presentaban la deleción 1p y 19q (15 meses) o no presentaban anomalías detectables (16 meses). Igualmente, señalan que las crisis comiciales tienen un valor pronóstico significativo independientemente de las anomalías cromosómicas que presenten los pacientes.

 

16.3 CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS.

La captación de contraste se ha relacionado con una mayor agresividad tumoral. Sin embargo, diversos autores como Engelhard, Hamlat y cols (2005) sólo consideran la presencia de captación en anillo con necrosis central como valor de peor pronóstico.

Igualmente, se ha establecido una relación con la localización tumoral y su valor pronóstico. Bowers y cols. estudiando los factores pronósticos de los oligodendrogliomas de bajo grado en niños y adolescentes observaron que aquellos tumores localizados sólo en el lóbulo parietal se asociaban a una mayor progresión tumoral.

Zlatescu y cols observan, en una serie de 64 casos, que el genotipo tumoral estaba íntimamente relacionado con la localización tumoral. Así, los oligodendrogliomas anaplásicos localizados en el lóbulo frontal, parietal y occipital tenían más probabilidad de sufrir la deleción 1p y 19q que los tumores localizados en el lóbulo temporal, ínsula y diencéfalo. Por otra parte, la deleción 1p y 19q era más frecuente en los tumores que crecen cruzando la línea media. Igualmente, encuentran una relación estadísticamente significativa entre la localización tumoral y la captación de contraste. Así, los oligodendrogliomas anaplásicos localizados a nivel frontal, parietal y occipital presentaban mayor captación de contraste frente a los tumores localizados a nivel temporal, ínsula y diencéfalo, en los que era más frecuente la captación en anillo.

Sin embargo, Hamlat y cols. (2005) señalan que la localización tumoral no tiene valor pronóstico ni está relacionada con las diferentes anomalías cromosómicas a la vez que no encuentra relación entre las características radiológicas y las anomalías cromosómicas.

 

16.4 CIRUGÍA.

Los objetivos de la cirugía en los oligodendrogliomas son: establecer el diagnóstico, reducir el efecto de masa mediante una resección máxima evitando secuelas neurológicas, reducir el área de aplicación radioterapia y mejorar el pronóstico.

La mayoría de los autores señalan que una exéresis completa se asocia con una mayor supervivencia. En este sentido, Allam y cols señalan en su estudio que el grupo de pacientes con oligodendrogliomas y oligodendrogliomas anaplásicos que fueron intervenidos con exéresis completa del tumor presentaron 5 años más de supervivencia sin síntomas en relación con aquellos casos en los que se realizó exéresis parcial o biopsia.

Sin embargo, algunas series clínicas no estarían de acuerdo con esta afirmación al comparar resección total frente a subtotal o resección subtotal frente a biopsia. Hamlat y cols (2005) afirman en su trabajo que la extensión de la resección no es un factor pronóstico, incluso relacionándolo con las diferentes alteraciones cromosómicas (supervivencia de 109 meses en cirugía completa frente a 101 meses en resecciones parciales).

Otro factor pronóstico en la cirugía es el volumen tumoral preoperatorio, de forma que los tumores pequeños (< 4cm) tienen mayor supervivencia en comparación con el resto de los tumores en general. En este sentido, diversos autores señalan que un volumen tumoral menor de 50 cm3 es un factor pronóstico significativo en relación con una mayor supervivencia.

La reintervención estaría indicada en determinadas situaciones con el propósito de mejorar tanto la calidad de vida como la supervivencia de estos pacientes, siendo frecuente observar en la reintervención una transformación maligna de grado II a grado III. En la FIG 1 se presenta el caso de una paciente de 32 años con clínica de crisis comiciales y lesión sobre el cuerpo calloso (fig.1a). La paciente es intervenida con el diagnóstico de Oligodendroglioma y sin focalidad postoperatoria (fig.1b). A los 2 años ingresa con un deterioro neurológico subagudo y clínica de cefalea, vómitos y hemiparesia (fig.1c), siendo reintervenida con el diagnóstico de oligodendroglioma anaplásico (fig.1d). Desde entonces la paciente permanece asintomática habiéndose realizado tratamiento con PVC y radioterapia. Posiblemente esta evolución este relacionada con la deleción 1p/19q que presenta.

 

16.5 HISTOLOGÍA

Los criterios histológicos utilizados en la clasificación de la OMS tienen un importante valor pronóstico en relación con la supervivencia tumoral. De esta forma, las características histológicas como: necrosis, alta actividad mitótica, aumento de celularidad, pleomorfismo y proliferación microvascular, se relacionan con un mal pronóstico tumoral. Giannini y cols. demostraron que los cambios vasculares como la proliferación y la hipertrofia endotelial se relacionan con un peor pronóstico. Igualmente, Vaquero y cols. en un estudio realizado en 26 pacientes con oligodendrogliomas de bajo grado señalan que la determinación de VESI cuantificaba la angiogénesis tumoral y se relacionaba con la captación de contraste, de forma que aquellos pacientes con VESI < 15 tenían una supervivencia a los 5 años del 100% y del 71% a los 10 años. Por el contrario los pacientes con VESI > 15 tenían un 50% de supervivencia a los 5 años y un 0% a los 10 años.

Nataf y cols. en una extensa serie sobre 318 oligodendrogliomas intracraneales del adulto señalan el valor pronóstico de la clasificación del Hospital de Sainte-Anne. De esta forma los oligodendrogliomas de grado A (oligodendrogliomas sin proliferación microvascular y sin captación de contraste) tenían una mediana de supervivencia de 136 meses frente a los 52 meses de supervivencia de los de grado B (con proliferación microvascular y captación de contraste). Igualmente, señalan como factores que intervienen en la supervivencia de los tumores de grado A, la edad en el momento del diagnóstico, el tamaño tumoral, una exéresis quirúrgica amplia y la respuesta a la quimioterapia. La supervivencia de los tumores de grado B se relaciona con factores como la edad en el momento del diagnóstico, la exéresis quirúrgica y el carácter circunscrito del tumor.

Sin embargo, también existe controversia entre los diferentes autores sobre el valor pronóstico que tienen los criterios histológicos en la supervivencia tumoral. En este sentido, Gianini y cols sugieren que la presencia de al menos seis mitosis por cada diez campos de gran aumento incluso de forma focal, predice una reducción en la supervivencia.

Hamlat y cols. consideran que sólo la ausencia de necrosis y mitosis tendrían un valor pronóstico, y que el grado tumoral, tanto en la clasificación de la OMS (WHO) como de la clasificación de St. Anne, no tenían un valor estadísticamente significativo en la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, los grados en la clasificación de la OMS (WHO) si tenían valor pronóstico si se relacionaban con anomalías cromosómicas. Por otra parte, no encuentran relación entre la angiogénesis tumoral y las diferentes anomalías cromosómicas así como tampoco se encuentran relación entre los grados de clasificación de la OMS (WHO) y St. Anne y las anomalías cromosómicas.

 

16.6 GENÉTICA MOLECULAR

Los oligodendrogliomas son los tumores cerebrales en los que por primera vez se ha demostrado la utilidad clínica del estudio genético. Aproximadamente, el 65% presenta una pérdida de heterocigosidad 1p/19q lo que ha permitido definir subgrupos de oligodendrogliomas con diferencias en cuanto al pronóstico y respuesta al tratamiento.

La pérdida combinada de 1p y 19q se asocia a una menor tasa de recidiva tumoral y una mayor supervivencia a los cinco años. Algunos autores han publicado que los oligodendrogliomas de bajo grado con pérdida de 1p y 19q también tienen una supervivencia superior cuando se comparan con los casos sin estas alteraciones moleculares detectables. Sin embargo, los casos pediátricos raramente presentan pérdida combinada de 1p y 19q y en aquellos casos en que se detecta no parece conferir un pronóstico favorable.

La pérdida de 1p/19q está inversamente asociada a mutaciones de TP53 común en astrocitomas o con pérdida de 10q, 9p o amplificación de EGFR, alteraciones frecuentes en los glioblastomas. Recientemente, se ha sugerido que la pérdida de 1p/19q esta asociada a una disminución en la expresión de MGMT. Un estudio reciente que comprueba el estado de metilación del promotor de MGMT con el estatus de 1p/19q encontró una correlación significativa entre hipermetilación del promotor de MGMT y pérdida de 1p/19q, este dato resulta de interés dado el reciente hallazgo sobre la relación entre hipermetilación del promotor de MGMT y quimiosensibilidad en glioblastomas.

Hamlat y cols. (2005) dividen los oligodendrogliomas en tres subgrupos según sus características moleculares con distinto pronóstico y respuesta terapeútica: 1) Oligodendrogliomas que presentan la delección 1p/19q y con pronóstico favorable; 2) Oligodendrogliomas con polisomía y una ausencia significativa de respuesta a la quimioterapia y radioterapia; 3) Oligodendrogliomas sin delección 1p/19q que presentan una respuesta parcial al tratamiento.

C. L. Nutt relaciona las características clínicas y radiológicas de los oligodendrogliomas anaplásicos con sus alteraciones moleculares, dividiéndolos en cuatro subgrupos según el pronóstico y la respuesta al tratamiento (Fig. 2). Establece dos grandes grupos, con deleción 1p/19q y sin deleción. Dentro de cada grupo señala las características de localización, tipo de crecimiento, radiología y actividad metabólica. De forma que los oligodendrogliomas con deleción 1p/19q se caracterizan por presentar una localización frontal, parietal u occipital con crecimiento bilateral, radiológicamente presentan una captación difusa del contraste con bordes indefinidos en T1 y metabolismo elevado. Los tumores sin deleción se localizan preferentemente a nivel temporal, insular y diencéfalo con patrón de crecimiento unilateral, captación del contraste en anillo y bordes bien definidos en T1.

Cada uno de estos grupos se dividen a su vez en dos subgrupos que se relacionan con sus características frente a la respuesta al tratamiento y al pronóstico. De forma que los tumores con la deleción completa presentan una respuesta al tratamiento cercana al 100%, duración de respuesta mayor de 31 meses y supervivencia de más de 10 años. Por el contrario, los tumores con delección de 1p pero sin 19q presentan una respuesta al tratamiento cercana al 100%, duración de respuesta de unos once meses y supervivencia de más de 6 años.

El grupo de oligodendrogliomas anaplásicos que no presentan la deleción se dividen en aquellos tumores con mutación TP53 y los que no presentan esta mutación aunque frecuentemente si presentan otras alteraciones genéticas. El primer grupo tendría una respuesta al tratamiento cercana al 33%, duración de respuesta mayor de 7 meses y supervivencia de más de 6 meses. Por el contrario el segundo grupo se caracteriza por una respuesta al tratamiento cercana al 18%, duración de respuesta mayor de 5 meses y supervivencia de menos de un año y medio.

 

16.7 TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO Y RADIOTERAPIA

El tratamiento estándar hasta la fecha de los oligodendrogliomas  anaplásicos (OA) y oligoastrocitomas anaplásicos ha sido el de máxima cirugía citorreductora seguida de radioterapia complementaria. La mediana de supervivencia tras este tratamiento ronda los 3-5 años, pero rara vez es curativa. Estudios fase II realizados en OA y oligoastrocitomas anaplásicos mixtos recurrentes demostraron que el 60-70% de éstos respondían a poliquimioterapia tipo procarbazina, CCNU o lomustina y vincristina (PCV). Sin embargo, una de las cuestiones a resolver era la de si con este esquema de quimioterapia como adyuvante aumentaba o no la supervivencia global de estos pacientes. Con el fin de aclarar este punto, en 1994 y 1995 se pusieron en marcha dos estudios aleatorizados, uno en Europa con 368 pacientes (Martin y cols.) y otro en Estados Unidos con 289 pacientes (Cairncross y cols.). Ambos estudios pretendían demostrar si la poliquimioterapia con PCV adyuvante a la radioterapia tras cirugía citorreductora aumentaba la supervivencia global en comparación a sólo cirugía más radioterapia en pacientes recién diagnosticados de OA o OAA.

Ninguno de los dos estudios consiguió demostrar un aumento de la supervivencia global, aunque en ambos se objetivo un aumento significativo de la supervivencia libre de progresión a costa de provocar toxicidad importante, sobre todo hematológica.

En cuanto al análisis cromosómico, ambos estudios demostraron que aquellos pacientes con tumores que tienen la doble deleción 1p/19q tienen una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global significativamente mayor que las que tienen una o ninguna deleción independientemente de si recibieron PCV/RT o solo RT. El tratamiento no tuvo impacto en la supervivencia en ninguno de los dos estudios.

Por lo tanto, se podría señalar que retrasar o posponer el tratamiento adyuvante con quimioterapia, por lo menos con el esquema clásico de PCV, no tiene impacto en cuanto a la supervivencia, dado que este régimen de quimioterapia es efectivo en la recurrencia. Parece claro además, que PCV no es el esquema adecuado como tratamiento adyuvante en los OA y OAA. Queda por ver si otros esquemas de quimioterapia, sobre todo la temozolomida, que ha demostrado actividad en estos tumores, puede obtener mejores resultados como tratamiento adyuvante a la cirugía y a la radioterapia y por lo tanto mejorar el pronóstico de estos tumores.

Por otro lado, queda demostrado que los tumores que poseen la doble deleción 1p/19q son tumores biológica y clínicamente diferentes con mayor supervivencia y además podrían ser mas quimiosensibles. En el futuro, además de realizar la determinación de la deleción de rutina, se deberían desarrollar nuevos estudios diseñados especialmente para los tumores con la doble deleción. Estos estudios deberían incluir nuevos agentes quimioterapicos así como valorar la administración de quimioterapia en el momento de la adyuvancia, posponiendo la radioterapia para la recidiva.

Por otra parte, la indicación de RT es discutida, aunque existen numerosos estudios que demuestran su eficacia especialmente en aquellos pacientes con resección tumoral parcial. Yeh y cols. observaron que los pacientes con RT postoperatoria presentaban una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor a los 5 años, constituyendo la RT postoperatoria un factor pronóstico a considerar independientemente del grado de resección quirúrgica.

 

16.8 CONCLUSIÓN

Como conclusión se podría señalar que factores como la edad, clínica, localización tumoral, características radiológicas, cirugía y características histológicas tienen un valor importante en el pronóstico de los oligodendrogliomas, aunque en algunos factores existe controversia sobre su verdadera importancia pronóstica.

El estatus de los cromosomas 1p y 19q parece representar un marcador de utilidad pronóstica en los oligodendrogliomas, especialmente en pacientes con tumores anaplásicos (WHO grado 3). La pérdida de 1p/19q estaría asociada con una mejor evolución clínica al margen de las diferentes opciones terapeúticas. Por lo tanto, en un futuro es posible que el estudio de 1p/19q se asocie a los datos clínicos y patológicos en el diagnóstico y tratamiento de los gliomas humanos.

 

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Figura 1.-.A) Oligodendroglioma supracalloso. B) Control postoperatorio. C) Recidiva tumoral con transformación maligna a grado III. D) Control postoperatorio.

 

Figura 2

Organigrama relacionando las características clínicas y radiológicas de los oligodendrogliomas anaplásicos con sus alteraciones moleculares según el pronóstico y la respuesta al tratamiento (Nutt CL, 2005)

 

Tabla 1.-Factores pronósticos de los oligodendrogliomas

 

 

 

 

 

 

 

 
Depósito Legal BI-8989-909
ISSN 1138-252X

Referencia: Miguel Echenique