2003  Número: 1

 

 

 

Originales

 

¿QUÉ SE PUEDE HACER HOY EN EL CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES?

 

E. Larrañaga Barrera

 

                                                                                                                                            

 

Congreso Nacional de Cirugía.

Madrid. 2002.

Curso Precongreso

 

                                                                                                                                            

 

El carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) constituye una de los tumores malignos más agresivos. Es el cancer tiroideo de peor pronóstico y evolución. Su frecuencia es del 5-14% de todas las neoplasias malignas primarias de tiroides1. La tasa de supervivencia a los cinco años es del 6±2%2, con una supervivencia media que varía entre 3 y 6 meses2,3,4,5.

La presentación clínica es prácticamente constante. Consiste en la aparición de una masa cervical habitualmente de consistencia pétrea y crecimiento rápido, que se asocia habitualmente a signos compresivos como disnea, disfagia y disfonía.

Parece existir una asociación entre carcinoma diferenciado e indiferenciado  en el tiroides, dependiendo la frecuencia según las series entre el 8,5 y el 80%. No obstante, la probabilidad de que exista una transformación anaplásica en un carcinoma diferenciado de tiroides es inferior al 1-2%.

El CAT es una lesión altamente maligna y, a diferencia de los carcinomas diferenciados, invade rápidamente las estructuras adyacentes y metastatiza a distancia.

El error diagnóstico más habitual lo constituye el linfoma maligno. Es importante su diferenciación, puesto que su tratamiento y pronóstico no son iguales. Es posible que muchas de las supervivencias largas publicadas se deban a confusiones. Hoy día se acepta que casi todos los tumores difusos de células pequeñas son linfomas malignos.

En ocasiones pueden diagnosticarse como CAT, el carcinoma pobremente diferenciado (insular) y el carcinoma medular  asintomático, por eso es imprescindible para el diagnóstico el estudio inmunohistoquímico.

El tratamiento  ideal sería la tiroidectomía total y linfadenectomía radical, en combinación con radioterapia y quimioterapia. Sin embargo la tiroidectomía total solo es factible en menos del 6% de los casos.

Este tratamiento combinado consistente en cirugía, quimioterapia y radioterapia es el preferido cuando la enfermedad está localizada6, y está indicado cuando nos encontramos con estadios tempranos del CAT7. Se ha observado que la combinación de cirugía, quimioterapia con doxorrubicina y radioterapia hiperfraccionada es efectiva en el tratamiento del CAT, a pesar de la edad avanzada y de la extensión local amplia6. Es más, la resección quirúrgica completa con tiroidectomía total, precedida o seguida de quimioterapia con doxorrubicina y radioterapia externa hiperfraccionada se ha asociado en algún caso a supervivencias largas6.

 La mayoría de los pacientes con CAT presentan una mejoría del control de la enfermedad local con una combinación de quimioterapia y radioterapia pre y post-operatorias. Algunos pacientes pueden ser curados con este régimen8. Sin embargo, las supervivencias permanecen bajas, y no existe ningún tratamiento estandarizado1, aunque algunos trabajos postulan que la secuencia de aplicación de las modalidades de tratamiento tiene repercusión sobre la supervivencia, y que el tratamiento debería comenzar con quimioterapia y radioterapia, seguida de cirugía si es resecable9.

La radioterapia aplicada a pacientes con lesiones primarias menores de 5cm de diámetro a los que se practicó resección completa, consigue  supervivencias  significativamente mayores que solo con la cirugía, y en casos avanzados la radioterapia hiperfraccionada es útil para el control local7,10,11.

La cirugía ultrarradical, incluyendo laringe, tráquea o esófago, no parece estar indicada, ya que la prolongación de la supervivencia es cuestionable, y la calidad de vida disminuye notablemente2. Está demostrado que la cirugía no aumenta la supervivencia en pacientes con CAT avanzado12,13.

Existen una serie de factores de mal pronóstico asociados al CAT, a saber: presencia de síntomas agudos, tumor mayor de 5cm, metástasis a distancia y leucocitosis (>10.000/mm3). Sugitani et al., han elaborado un Índice Pronóstico que contabiliza la cantidad de factores de mal pronóstico. Los pacientes con un índice bajo (£1) tuvieron una supervivencia a los 6 meses del  62%, mientras que los que tenían un índice alto (³3) no sobrevivieron más de 6 meses; todos los que tenían un índice de 4 murieron en 3 meses o antes. Un índice bajo hace al paciente candidato a terapia combinada y se obtendrán los mejores resultados de supervivencia; si el índice pronóstico es alto, los pacientes están demasiado enfermos para tolerar el tratamiento intensivo, y está indicado tratamiento paliativo14.

A pesar de lo apuntado, alguna serie como la de la Mayo Clinic, en una revisión de 134 casos en 50 años de experiencia, viene a concluir que la terapia combinada, incluyendo cirugía, quimioterapia y radioterapia no incrementó la supervivencia, que la radioterapia aumentó la supervivencia ligeramente (de 3 a 5 meses) de modo no significativo (p<0,08) y que, ni la extensión de la operación ni la falta de resección completa, afectaron a la supervivencia15.

La mayoría de los CAT son muy resistentes a los agentes anticancerosos. La quimioterapia ha de ser administrada previamente in vitro, para evitar la administración de agentes inefectivos4. Además de la doxorrubicina, se han ensayado diversos agentes terapéuticos, como: gemcitabina, manumicina, cisplatino, adriamicina, etopósido, peplomicina, butirato, taxol, toremifeno, 22-oxacalcitriol.

La manumicina 7,5 mg/kg y paclitaxel 20 mg/kg tienen efectos inhibitorios sobre el crecimiento del tumor. La combinación de ambos es tan eficaz como la de manumicina aislada contra células tumorales de estirpe ARO del CAT, y más efectiva que manumicina o paclitaxel aislados contra células tumorales de la estirpe KAT-4. No se apreció morbi-mortalidad significativa con los tratamientos. La asociación es también efectiva in vivo, sin toxicidad significativa16. La inhibición de la angiogénesis parece jugar un papel  importante en esta asociación17.

La gemcitabina aporta resultados esperanzadores contra el CAT18. Se ha ensayado de modo satisfactorio contra líneas celulares de CAT, como ARO, WRO y NPA19.

La Japanese Society of Thyroid Surgery ha ensayado un protocolo de diversos antineoplásicos: cisplatino 40 mg/m2 i.v. día 1º, adriamicina 60 mg/m2 i.v. día 1º, etopósido 100 mg/m2/día i.v. días 1º a 3º, peplomicina 5 mg/día días 1º a 5º, a los cuales añade Factor Estimulador de Colonias Granulocíticas (G-CSF) 2mg/kg/día días 6º a 14º, repitiendo dicho protocolo cada 3 semanas. La principal toxicidad fue la medular y la hepática; la leucopenia fue mayor de lo esperado. Los resultados no fueron concluyentes, aunque se sigue investigando en esta línea20.

El butirato induce la detención del ciclo celular en fases G1 y G2/M en líneas celulares de CAT. Induce la expresión de inhibidores de ciclinas dependientes de kinasas como p21/Cip1 y p27/Kip1, disminuye la expresión de ciclinas A y B, inhibe la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb) y disminuye la actividad de las kinasas cdk1 y cdk2. Se ha mostrado pues útil en el control del crecimiento del tumor in vitro21.

El taxol puede tener efectos beneficiosos sobre el  CAT22. El toremifeno, al igual que el tamoxifeno, es citolítico a dosis relativamente altas, contra líneas celulares de CAT multirresistentes23. El 23-oxacalcitriol puede ser útil en la inhibición del crecimiento del CAT4.

Con respecto a las iniciativas que se están realizando en lo referente a terapia génica, habremos de destacar algunas. La inactivación del gen p-53 es una constante de esta neoplasia. El virus ONIX-015, defectivo para el gen E1B (de 55 KDa), se replica únicamente en células con disminución de la actividad del gen p-53, y las conduce a la muerte. ONIX-015 induce muerte en líneas celulares de CAT ARO, FRO y KAT-4, y actúa sinérgicamente con doxorrubicina y paclitaxel conduciendo a  muerte de ARO y KAT-424.

El adenovirus wt-p53 induce la expresión de p-53 en células tumorales defectivas para dicho gen, como las del CAT estirpes ARO, FRO, NPA y WRO, in vitro, induciendo muerte por apoptosis. Las células tiroideas normales no se afectan, a pesar de sus altas infectividades virales. In vivo, con FRO y NPA, en ratones, el crecimiento del tumor fue inhibido completamente por  los adenovirus; este efecto aumenta cuando se combina con doxorrubicina 4 mg/kg 3 veces/semana25.

Las células del CAT no tienen transportadores de yodo, por lo cual no lo acumulan, y no responden a la terapia con I-131. Se prueba la transferencia del gen de la peroxidasa tiroidea humana (hTPO) en líneas celulares C643 y SW1736, MH3924A y L2. La acumulación de yodo no es significativa, independiente de la mayor o menor expresión de hTPO. La transducción del gen de la hTPO es insuficiente per se para restaurar la captación de yodo en células de CAT26.

La construcción de un vector-virus Herpes simplex-timidina kinasa, dirigido contra la tiroglobulina, con toxicidad preferente contra células tiroideas, puede ser útil como arma contra todo el espectro de tumores tiroideos malignos27.

El efecto citotóxico de la Ribonucleasa Seminal Bovina (BS-RNasa) contra líneas celulares de CAT en diferentes estadios de evolución ha sido asociado a la inducción de apoptosis, tras el curso de 20 días de tratamiento.  No se observó efecto tóxico aparente contra células no malignas; después de cesar el tratamiento el volumen del tumor continuó decreciendo, y no era detectable a los 30 días de la inducción, en animales28.

 

 

Conclusión

 

El CAT es un tumor de pronóstico y evolución infaustos. La tasa de supervivencia a los cinco años es mínima, y la supervivencia media de escasos meses. La opción terapéutica más utilizada y con mejores resultados es el tratamiento combinado con cirugía, quimioterapia y radioterapia. No existe un consenso establecido o protocolo en la aplicación de estas armas terapéuticas. Dicho tratamiento combinado es aplicable al control de la enfermedad localizada y, dado su carácter agresivo,  no debe aplicarse cuando la enfermedad está diseminada, en cuyo caso se opta por los cuidados paliativos.

 Se están ensayando in vitro numerosos agentes terapéuticos, alguno de los cuales ya han demostrado su efectividad in vivo, pero el número de pacientes tratados son escasos. La terapia génica con inducción de genes y utilización de vectores virales se perfila como una opción viable, aunque en el momento actual se encuentran en fase más experimental que de aplicación práctica.

Se hace preciso una protocolización en el manejo de estos pacientes. No existe actualmente tratamiento que aumente de modo substancial la supervivencia a largo plazo.

 

 

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